01、關于臨床試驗用醫(yī)療器械產品注冊流程檢驗報告一年有效期問題

答：《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》第七條規(guī)定：“質量檢驗結果包括自檢報告和具有資質的檢驗機構出具的一年內的產品注冊檢驗合格報告”。對于其中檢驗機構的一年內的產品注冊檢驗合格報告，在多中心開展臨床試驗的情形，是以檢驗報告出具時間至臨床試驗牽頭單位倫理審查通過時間計算一年有效期；在非多中心開展臨床試驗的情形，是以檢驗報告出具時間至每家臨床試驗機構倫理審查通過時間分別計算一年有效期。

02、關于醫(yī)療器械臨床試驗備案問題 

答：依據(jù)《關于醫(yī)療器械臨床試驗備案有關事宜的公告》（2015年第87號）第一條要求，開展醫(yī)療器械臨床試驗，申辦者與每家臨床試驗機構簽訂協(xié)議或合同后，均可向申辦者/代理人所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案。備案后，即可開展臨床試驗。同一個臨床試驗項目多次備案時，申辦者應當同時提供前期已取得的所有備案表。省級食品藥品監(jiān)督管理部門在《醫(yī)療器械臨床試驗備案表》“備案號”欄應予以注明，做到同一項目臨床試驗備案號統(tǒng)一可查。

03、關于非多中心臨床試驗的方案一致性問題

答：對于在兩個臨床試驗機構開展的醫(yī)療器械臨床試驗，若其臨床試驗設計符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》中多中心臨床試驗的相關要求，應當明確一個臨床試驗機構作為牽頭單位，并按照同一試驗方案同期開展臨床試驗，以確保在臨床試驗方案執(zhí)行、試驗用醫(yī)療器械使用方面的一致性。上述臨床試驗的統(tǒng)計分析原則和方法可參照多中心臨床試驗的要求進行。由牽頭單位組織匯總兩個臨床試驗機構試驗小結，形成臨床試驗報告，加蓋兩個臨床試驗機構印章。

04、《醫(yī)療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》適用范圍的問題

該辦法適用于在中華人民共和國境內開展醫(yī)療器械（含按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑產品）臨床試驗的機構備案管理工作。開展醫(yī)療器械臨床試驗的醫(yī)療機構和其他承擔體外診斷試劑臨床試驗的血液中心和中心血站、設區(qū)的市級以上疾病預防控制中心、戒毒中心等非醫(yī)療機構應當按照本辦法實行備案。

05、關于《醫(yī)療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》過渡期的安排

答：為了保證臨床試驗工作的持續(xù)開展，自2018年1月1日至2018年12月31日，醫(yī)療器械臨床試驗申辦者可以繼續(xù)選擇經(jīng)食品藥品監(jiān)管總局會同國家衛(wèi)生計生委認定的藥物臨床試驗機構開展臨床試驗。其中，體外診斷試劑臨床試驗申辦者還可以繼續(xù)按照《食品藥品監(jiān)管總局關于實施〈醫(yī)療器械注冊管理辦法〉和〈體外診斷試劑注冊管理辦法〉有關事項的通知》（食藥監(jiān)械管〔2014〕144號）中的有關規(guī)定，選擇省級衛(wèi)生醫(yī)療機構開展臨床試驗；對于特殊使用目的體外診斷試劑，可以在符合要求的市級以上的疾病預防控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構開展臨床試驗。

自2019年1月1日起，醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）臨床試驗申辦者應當選取已經(jīng)在備案系統(tǒng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構，按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（食品藥品監(jiān)管總局 國家衛(wèi)生計生委令第25號）和《體外診斷試劑注冊管理辦法》（食品藥品監(jiān)管總局令第5號）的有關要求開展臨床試驗。

06、關于體外診斷試劑臨床試驗檢測結果不一致樣本的確認

答：臨床試驗方案中應明確試驗用體外診斷試劑和對比試劑檢測結果不一致樣本的判定依據(jù)，對臨床試驗中判定為檢測結果不一致的樣本應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，方案中應明確用于復核的“金標準”或方法。臨床試驗報告中應給出最終確認的結果或判定，如無需復核，應詳細說明理由。

07、醫(yī)療器械臨床試驗中的樣本量如何確定

答：試驗樣本量以試驗的主要評價指標來確定。需在臨床試驗方案中說明確定樣本量的相關要素和樣本量的具體計算方法。

確定樣本量的相關要素包括臨床試驗的設計類型和比較類型、主要評價指標的類型和定義、主要評價指標有臨床實際意義的界值δ（如適用）、主要評價指標的相關參數(shù)（如預期有效率、均值、標準差等）、Ⅰ類錯誤率α和Ⅱ類錯誤率β以及預期的受試者脫落比例等。

主要評價指標的相關參數(shù)依據(jù)已公開發(fā)表的資料或探索性試驗的結果來估算，需要在臨床試驗方案中明確這些估計值的來源依據(jù)。如主動脈覆膜支架的非劣效試驗設計，一般建議α取雙側0.05，β不大于0.20。

具體可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》。對于相關指導原則中對于樣本量有明確規(guī)定的醫(yī)療器械，還需考慮按照指導原則中的相應要求。

08、對于外周血管內支架產品，開展臨床試驗時，主要終點方面有何建議

答：對于外周血管內支架產品，開展臨床試驗時，主要終點方面有何建議

對于外周血管內支架產品，目前臨床試驗采用的主要研究終點一般建議為12個月的靶血管通暢率。

09、體外診斷試劑在進行臨床試驗時，如采用測序方法作為對比方法，針對測序方法應提供哪些臨床資料

1. 信息性內容：采用測序方法時，臨床試驗資料中應提供測序方法的相關信息。

1.1 應提供測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關信息；

1.2 應提供測序方法所用引物相關信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實驗等資料。引物設計應合理涵蓋考核試劑擴增的靶核酸區(qū)段、位點、及所有突變類型。

2. 方法學驗證信息

2.1 對所選測序方法的分析性能進行合理驗證，尤其是最低檢測限的確認，建議將所選測序方法與申報試劑的相關性能進行適當比對分析。

2.2 測序方法應建立合理的陽性質控品和陰性質控品對臨床樣本的檢測結果進行質量控制。

3.測序結果信息

除結果數(shù)據(jù)表中的測序結果外，應提交有代表性的樣本測序圖譜及結果分析資料。

10、單組目標值醫(yī)療器械臨床試驗設計中，目標值的定義和構建原則是什么

答：與目標值比較的單組設計需事先指定主要評價指標有臨床意義的目標值，通過考察單組臨床試驗主要評價指標的結果是否在指定的目標值范圍內，從而評價試驗器械有效性/安全性。由于沒有設置對照組，單組目標值設計的臨床試驗無法確證試驗器械的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/安全性達到專業(yè)領域內公認的最低標準。

目標值是專業(yè)領域內公認的某類醫(yī)療器械的有效性/安全性評價指標所應達到的最低標準，包括客觀性能標準（Objective performance criteria，OPC）和性能目標（Performance goal，PG）兩種。目標值通常為二分類（如有效/無效）指標，也可為定量指標，包括靶值和單側置信區(qū)間界限（通常為97.5%單側置信區(qū)間界限）。對臨床試驗結果進行統(tǒng)計分析時，需計算主要評價指標的點估計值和單側置信區(qū)間界限值，并將其與目標值進行比較。

目標值的構建通常需要全面收集具有一定質量水平及相當數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)，并進行科學分析（如Meta分析）。隨著器械技術和臨床技能的提高，OPC可能發(fā)生改變，需要對臨床數(shù)據(jù)重新進行分析以確認。

11、醫(yī)療器械臨床試驗若采用平行對照設計，對照產品的選擇原則是什么

答：對于治療類產品，選擇陽性對照時，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認的已上市同類產品。如因合理理由不能采用已上市同類產品，可選用盡可能相似的產品作為陽性對照，其次可考慮標準治療方法。標準治療方法包括多種情形，其中包括藥物治療等。在試驗器械尚無相同或相似的已上市產品或相應的標準治療方法時，若試驗器械的療效存在安慰效應，試驗設計需考慮安慰對照，此時，尚需綜合考慮倫理學因素。若已上市產品的療效尚未得到臨床公認，試驗設計可根據(jù)具體情形，考慮標準治療方法對照或安慰對照，申請人需充分論證對照的選取理由。

12、選擇體外診斷試劑臨床試驗機構除法規(guī)要求資質外還應考慮的因素有哪些

答：選擇體外診斷試劑臨床試驗機構，除參照法規(guī)資質要求外，還應同時關注臨床試驗機構是否具備開展臨床試驗的條件和能力。首先，臨床試驗機構應具備開展相應檢測項目的能力，應熟悉擬考核產品相應檢測項目，日常開展相應檢測。如為新產品新標志物，亦應選擇熟悉相應方法或同類其他檢測，并常規(guī)開展相關疾病診療工作的機構開展試驗。對機構檢測能力的評價應包括實驗室條件及人員。其次，所選機構應能收集足夠的適應癥人群入組進行試驗，選擇對于產品特定適應癥具備相應學科優(yōu)勢的機構開展試驗。另外，臨床試驗機構應能夠確保配合注冊申報過程，包括進行必要的補充試驗，配合臨床試驗核查等。

13、什么是軟件核心算法？如果沒有醫(yī)療影像和數(shù)據(jù)的后處理算法，是否可以算作無核心算法

答：核心算法是指實現(xiàn)軟件核心功能（軟件在預期使用環(huán)境完成預期用途所必需的功能）所必需的算法，包括但不限于成像算法、后處理算法和人工智能算法。

14、三類X射線產品在臨床試驗時要考慮的臨床部位包括哪些

答：可以參考《醫(yī)用X射線診斷設備（第三類）產品注冊技術審查指導原則》。臨床部位包括胸部、腹部、骨與軟組織；若用于造影檢查，部位應增加胃腸道、主動脈、器官臟器血管、冠狀動脈血管（若有）。產品不同臨床部位亦不同。

15、如何統(tǒng)計體外診斷試劑定量檢測產品臨床試驗數(shù)據(jù)

答：對于定量檢測產品，其臨床試驗結果應依據(jù)產品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結果是否呈顯著相關性，定量值結果是否存在顯著統(tǒng)計學差異。如有可能，建議應考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度范圍進行區(qū)間分層統(tǒng)計，對不同濃度區(qū)間內的結果進行相關性分析以更好的驗證兩種試劑的相關性。

16、開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產品作為對照產品，是否可選擇相似產品作為對照產品？

答：開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產品作為對照產品，可綜合考慮產品設計特征、臨床試驗前研究結果、風險受益分析、臨床試驗目的、臨床試驗評價指標和隨訪時間等因素，考慮選擇療效和安全性已得到公認、適用范圍與試驗器械相同、臨床試驗設定的評價指標與試驗器械具有可比性的已上市相似產品作為對照產品。

17、已有境外醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)的產品，如境內也有已發(fā)布的相應產品的臨床試驗指導原則，此時產品境外臨床試驗數(shù)據(jù)是否必須完全滿足境內相應指導原則要求？ 

答：境外進行的臨床試驗可能符合試驗開展所在國家（地區(qū)）的技術審評要求，但不一定完全符合我國相關審評要求。例如進行臨床試驗設計時，有些國家僅要求臨床試驗能夠得出器械性能達到某一觀察終點的結論。但在我國申報注冊時，可能要求該器械性能達到多個觀察終點才可確認其有效性，且醫(yī)療器械的安全性有適當?shù)淖C據(jù)支持。若國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布特定醫(yī)療器械的技術審評指導原則中含有對其臨床試驗的相關要求，該器械境外臨床試驗應考慮有關要求，存在不一致時，應提供充分、合理的理由和依據(jù)。

18、接受境外醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)時，是否境外臨床試驗數(shù)據(jù)中一定需要包括華人試驗數(shù)據(jù)？ 

答：受境外醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)時，境外臨床試驗數(shù)據(jù)中不一定需要包括華人試驗數(shù)據(jù)。根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)指導原則》，可能對臨床試驗結果產生影響的因素不僅限于人種差異，需根據(jù)產品特性綜合考慮受試人群差異、臨床試驗條件差異等的影響。雖然已知這些因素客觀存在并會對臨床試驗產生一定的影響，但對各因素影響程度的判定還應結合擬申報器械的特性、臨床試驗目的等進行。根據(jù)醫(yī)療器械發(fā)展現(xiàn)狀、臨床使用經(jīng)驗、以及對相關疾病和診療方法的認知，能夠對大部分醫(yī)療器械的臨床試驗數(shù)據(jù)所產生的影響判定出不具有實際臨床意義時，可不要求逐一證明。能夠確定某些因素對臨床試驗數(shù)據(jù)產生有臨床意義的影響時，或難以判定某些因素對臨床試驗數(shù)據(jù)是否產生有臨床意義的影響時，申請人應闡明降低或消除各項差異影響所采用的方法，如可根據(jù)需要考慮進行對受試人群進行亞組設計，或對已有的臨床試驗數(shù)據(jù)進行亞組分析。

19、列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械是否必須在境內開展臨床試驗？

答：根據(jù)《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械，可以根據(jù)本指導原則提交境外臨床試驗數(shù)據(jù)。在遵循倫理原則、依法原則和科學原則的基礎上，境外臨床試驗數(shù)據(jù)如符合我國注冊相關技術要求，數(shù)據(jù)科學、完整、充分，可不在境內開展臨床試驗。

20、通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價時，如果選取其他注冊人的產品作為同品種醫(yī)療器械進行對比，生產工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料需不需要獲取同品種醫(yī)療器械注冊人的授權？ 

答：根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（總局通告2015年第14號），對于通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行分析評價的要求中，明確數(shù)據(jù)應是合法獲得的相應數(shù)據(jù)?！妒称匪幤繁O(jiān)管總局關于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關問題的通知》（食藥監(jiān)[2015] 247號）基于數(shù)據(jù)應合法獲得，規(guī)定依據(jù)《導則》第六條開展臨床評價的，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，申請人應提交同品種醫(yī)療器械生產工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權書。《醫(yī)療器械注冊管理法規(guī)解讀之五》對于醫(yī)療器械臨床評價數(shù)據(jù)授權要求進行了進一步解讀，對于擬使用的同品種醫(yī)療器械非公開數(shù)據(jù)等提出授權要求，以保證數(shù)據(jù)來源的合法性；使用公開發(fā)表的數(shù)據(jù)，如公開發(fā)表的文獻、數(shù)據(jù)、信息等，不需取得授權。因此，通過同品種醫(yī)療器械對比進行臨床評價時，若選取其他注冊人的產品作為同品種醫(yī)療器械，數(shù)據(jù)如果來自公開數(shù)據(jù)、試驗測量、行業(yè)共識等，可不要求提供數(shù)據(jù)使用授權書。

21、《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中關于同品種醫(yī)療器械的判定，提出十六項對比項目，需要逐項對比嗎？

答：《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中提到“與每一個同品種醫(yī)療器械進行對比的項目均應包括但不限于附2列舉的項目”同時指出“若存在不適用的項目，應說明不適用的理由”，附錄2列舉了包括基本原理、安全性標準、符合的國家標準、行業(yè)標準、適用范圍等項目。申請人在進行對比時，應充分考慮產品的設計特點、關鍵技術、適用范圍和風險程度等，選擇對比項目并闡述理由，例如超聲理療設備比對應重點考慮設備的結構組成、基本原理、主要性能指標、關鍵部件（主要指探頭或治療頭）、預期用途等，對于生產工藝、使用方法等，由于生產工藝對該產品的安全有效性的影響可通過其他項目的對比進行評價，使用方法對于同類產品基本相似，可不進行對比。

22、某產品從II類升到III類，類別調整后的產品可采用自身臨床數(shù)據(jù)作為同品種臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價嗎？

答：可以，但應充分收集其作為II類產品時的上市前和上市后數(shù)據(jù)，進行合理地總結和分析。主要關注申報產品是否在正常使用條件下，產品可達到預期性能；與預期受益相比較，產品的風險是否可接受；產品的臨床性能和安全性是否均有適當?shù)淖C據(jù)支持。

23、按照同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價時，如檢索不到同品種醫(yī)療器械的臨床文獻怎么辦？ 

答：同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)的收集、分析與評價，根據(jù)申報產品設計特點、關鍵技術、適用范圍和風險程度的不同，具有不同作用，包括確認同品種醫(yī)療器械的安全有效性是否已得到臨床公認，風險受益是否在可接受范圍內；充分識別同品種醫(yī)療器械的臨床使用風險，為申報產品的風險受益分析提供信息；通過臨床數(shù)據(jù)確認非臨床研究的剩余風險；為部分非臨床研究（如臺架試驗）測試結果的評價提供臨床數(shù)據(jù)等。

同品種產品臨床數(shù)據(jù)除了臨床文獻數(shù)據(jù)，還包括臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)和臨床試驗數(shù)據(jù)，臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)包括已完成的臨床研究數(shù)據(jù)集、不良事件數(shù)據(jù)集和與臨床風險相關的糾正措施數(shù)據(jù)集，其中不良事件數(shù)據(jù)集可以通過監(jiān)管機構上市后的投訴、不良事件公開獲取。

此外，申請人還需確認選取的同品種產品是否為同類產品中臨床關注度較高的、安全有效性已得到公認的產品，以及文獻檢索策略是否恰當，能否保證檢索的全面性。

24、若注冊產品中包括A和B兩個型號，申辦者是否可選擇典型型號A型號開展臨床試驗？ 

答：可以選取典型型號A開展臨床試驗，對于未開展臨床試驗的型號B,應詳述B型號與A型號的相同性和差異性，評價差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響。

25、體外診斷試劑臨床試驗中如采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究,是否可以委托檢驗？ 

答：對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標準”，亦無可比的同類產品上市的體外診斷試劑，臨床試驗研究者應依據(jù)現(xiàn)有臨床實踐和理論基礎，建立合理的方法，進行比較研究。對于部分體外診斷試劑，臨床試驗中采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究，這些方法非臨床常規(guī)檢測技術，需要專門的設備儀器和試驗條件，且臨床試驗機構可能不具備相關檢測條件。對于此類情況，申請人應盡可能選擇具備相應條件的臨床試驗機構開展臨床試驗，確無檢測條件的部分臨床試驗機構可將此部分測試委托給專門的測序機構、具備一定檢測資質的實驗室進行檢測，并對檢測結果進行認可。提交臨床試驗機構與受委托機構的委托證明文件，并評價對比方法的方法學研究和整體質量。

26、臨床檢驗器械臨床試驗設計中計算樣本量時，是否可以參照《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》？ 

答：可以，《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》適用范圍明確本指導原則適用于產品組成、設計和性能已定型的醫(yī)療器械，包括治療類產品、診斷類產品，不包括體外診斷試劑。因此，臨床檢驗器械在臨床試驗設計計算樣本量時可以參照該指導原則相關要求。

27、臨床試驗機構是否有權利終止或暫停某試驗在本院的臨床試驗

答：《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》第十三條列明“倫理委員會的意見可以是：……(四)終止或暫停已批準的試驗。”以及第三十一條列明“研究者中止一項臨床試驗必須通知受試者、申辦者、倫理委員會和藥品監(jiān)督管理部門，并闡明理由?！?/span>

28、臨時進出口的臨床試驗用設備退回廠家后的溯源問題

答：如核查現(xiàn)場能夠看到用于臨床試驗的醫(yī)療器械有助于檢查員的核查工作；如果海關要求必須退回，建議應在境外予以合理保留，以便后續(xù)核查中如出現(xiàn)相關問題可以溯源或佐證。儀器所出具的紙質報告或者影像圖片、儀器使用記錄等相關文件應在臨床試驗機構進行保存，儲存在儀器中的源數(shù)據(jù)復制到硬盤中應確保真實、準確、完整、可讀。

29、網(wǎng)上培訓獲得的GCP證書SFDA是否認可

答：這個肯定是認可的。其實培訓的主要目的是獲得GCP知識和藥物/器械臨床試驗技術，至于培訓的方式不是最重要的，關鍵還是學以致用并通過國家局檢查組的現(xiàn)場考核。

30、何謂上市前臨床試驗

答：為獲得一種新藥的有效性、安全性等資料而設計的臨床試驗叫上市前臨床試驗（Pre－marketing clinical trials）。一般包括Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗。任何新藥必須經(jīng)過上市前臨床試驗階段，才可能被批準上市用于廣泛人群。

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