我國(guó)敷料產(chǎn)品的產(chǎn)量增長(zhǎng)迅猛，但目前國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品仍以傳統(tǒng)敷料為主，如何開發(fā)出安全有效的新型敷料產(chǎn)品成為熱點(diǎn)，近年來(lái)針對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的咨詢?nèi)找嬖龆唷?/span>

　　本文結(jié)合作為第三類醫(yī)療器械管理的敷料類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)和咨詢情況，歸納和分析了該類產(chǎn)品的臨床研究基本要求和常見問(wèn)題，以期為臨床研究人員和注冊(cè)人員在開展該類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)和撰寫申報(bào)注冊(cè)資料臨床部分提供參考。

　　一、敷料臨床資料提交的路徑

　　敷料的臨床研究應(yīng)遵循醫(yī)療器械產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過(guò)科學(xué)的過(guò)程來(lái)評(píng)估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險(xiǎn)，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性。目前，該類產(chǎn)品臨床資料提交路徑主要有以下三種：

　?。ㄒ唬┟庥谶M(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品

　　根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄，聚氨酯泡沫敷料、藻酸鹽敷料、藻酸鹽填充條、水膠體敷料、親水性纖維敷料、水膠體油紗等符合豁免條件的敷料類產(chǎn)品，可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的臨床部分，可提交擬申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄所述內(nèi)容的對(duì)比資料，以及擬申報(bào)產(chǎn)品與免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)醫(yī)療器械的對(duì)比說(shuō)明和相應(yīng)支持性資料。但豁免情況不包括以下情況：（1）適應(yīng)證宣稱可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；（2）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其它新型產(chǎn)品。

　?。ǘ?同品種產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)

　　對(duì)于不符合豁免條件的敷料，可在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比、分析、評(píng)價(jià)，并按照該指導(dǎo)原則要求出具評(píng)價(jià)報(bào)告，或通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)論證產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性。

　　根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]，對(duì)于通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)的要求中，明確數(shù)據(jù)應(yīng)是合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)?！妒称匪幤繁O(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法有關(guān)問(wèn)題的通知》[2]基于數(shù)據(jù)應(yīng)合法獲得，規(guī)定依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》第六條開展臨床評(píng)價(jià)的，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書。《醫(yī)療器械注冊(cè)管理法規(guī)解讀之五》[3]對(duì)于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)授權(quán)要求進(jìn)行了進(jìn)一步解讀，對(duì)于擬使用的同品種醫(yī)療器械非公開數(shù)據(jù)等提出授權(quán)要求，以保證數(shù)據(jù)來(lái)源的合法性；使用公開發(fā)表的數(shù)據(jù)，如公開發(fā)表的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)、信息等，不需取得授權(quán)。

　?。ㄈ╅_展臨床試驗(yàn)研究

　　對(duì)于不符合豁免條件亦無(wú)法進(jìn)行同品種產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)的敷料，可開展臨床試驗(yàn)研究。申請(qǐng)人開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)需遵循《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)文件的要求。

　　二、 敷料類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的基本要求

　　在進(jìn)行敷料臨床試驗(yàn)研究之前，應(yīng)明確其臨床作用機(jī)理、對(duì)傷口的預(yù)期作用效果，可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和可能出現(xiàn)的不良事件，并在臨床試驗(yàn)時(shí)予以充分考慮。對(duì)于所宣稱的產(chǎn)品功效，申請(qǐng)人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。敷料臨床試驗(yàn)的基本要求至少包括（不限于）以下內(nèi)容：

　　（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康暮皖愋?/span>

　　醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的目的是對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的敷料是否具有安全有效性進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計(jì)類型，對(duì)該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時(shí)的效果進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，為臨床試驗(yàn)確定重點(diǎn)，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說(shuō)明書上所標(biāo)示的適應(yīng)證提供臨床試驗(yàn)證據(jù)。建議采用隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究設(shè)計(jì)。

　　不同傷口的病因、病程發(fā)展、預(yù)期愈合時(shí)間、治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方式等均存在差異，針對(duì)不同的傷口類型建議提交相應(yīng)的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來(lái)支持申報(bào)的預(yù)期用途。

　?。ǘ┭芯咳巳?/span>

　　臨床試驗(yàn)研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的創(chuàng)面類型和程度。在試驗(yàn)開始之前，首先應(yīng)根據(jù)敷料的特性和作用機(jī)理確定臨床應(yīng)用時(shí)的適應(yīng)證人群，即患有某種類型傷口的患者，并根據(jù)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和可能的影響因素，制定入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)除能夠代表研究人群的特征外，還應(yīng)該考慮可能對(duì)臨床效果評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響的相關(guān)因素進(jìn)行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時(shí)的禁忌人群，如對(duì)敷料所含成分過(guò)敏的患者及其他不適合使用的人群。

　?。ㄈ?duì)照組選擇

　　建議選擇已上市的、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對(duì)照產(chǎn)品，并說(shuō)明選擇的依據(jù)，對(duì)照組和試驗(yàn)組患者都采用相同的治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理等。為減少偏倚，在采集臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)時(shí)，要有防止主觀傾向性的措施，必要時(shí)可請(qǐng)第三方作為試驗(yàn)終點(diǎn)的判定者。

　?。ㄋ模┰u(píng)價(jià)指標(biāo)

　　敷料宣稱的預(yù)期用途通常有兩大類：改善傷口愈合；改善傷口護(hù)理。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途，選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于宣稱具有某項(xiàng)功能的產(chǎn)品（如促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等等），應(yīng)比較試驗(yàn)組與對(duì)照組的差異是否具有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　在臨床試驗(yàn)過(guò)程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視，并統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生率及程度。對(duì)試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，將可能與敷料有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報(bào)告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計(jì)系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與所用敷料的因果關(guān)系。

　?。ㄎ澹┡R床終點(diǎn)的評(píng)估和量化

　　對(duì)臨床試驗(yàn)來(lái)講，評(píng)估臨床終點(diǎn)的方法應(yīng)預(yù)先確定，并在臨床試驗(yàn)整個(gè)過(guò)程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點(diǎn)的時(shí)間，應(yīng)基于所應(yīng)用創(chuàng)面的疾病自身發(fā)展特點(diǎn)、產(chǎn)品宣稱功效等來(lái)確定。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中需要定期對(duì)傷口進(jìn)行測(cè)量，傷口的評(píng)分系統(tǒng)是決定研究有效性的基礎(chǔ)，臨床試驗(yàn)可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評(píng)分系統(tǒng)。

　　三、敷料臨床試驗(yàn)的常見問(wèn)題

　　（一） 如何選擇臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)

　　不同傷口的病因不同，病程發(fā)展不同，預(yù)期的愈合時(shí)間亦不同，應(yīng)根據(jù)具體的創(chuàng)面情況，選擇適合的臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)。一般是選擇創(chuàng)面完全閉合作為臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)，但鑒于一種類型的敷料可能不用于創(chuàng)面愈合的整個(gè)周期，可也選擇創(chuàng)面未完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)[4]，記錄創(chuàng)面閉合率，觀察創(chuàng)面愈合速度，說(shuō)明各觀察時(shí)間點(diǎn)和觀察終點(diǎn)選擇的依據(jù)，并評(píng)估使用敷料后對(duì)整個(gè)創(chuàng)面愈合周期的影響。

　　（二）如何確定臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)

　　評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，對(duì)不良事件和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)過(guò)程中還需記錄創(chuàng)面治療護(hù)理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。

　　1.有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)（不限于此）：

　?。?）主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：創(chuàng)面閉合率

　　創(chuàng)面閉合率=（治療前創(chuàng)面面積－治療后創(chuàng)面面積）/治療前創(chuàng)面面積×100%。

　　若選擇創(chuàng)面完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)，應(yīng)記錄創(chuàng)面閉合時(shí)間?！巴耆]合”是指皮膚的完整性得到恢復(fù)，創(chuàng)面閉合時(shí)間是指創(chuàng)面閉合率達(dá)100%的天數(shù)。如果傷口的完全閉合僅能持續(xù)很短的一段時(shí)間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對(duì)評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，并進(jìn)行研究。

　?。?）次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：如傷口感染發(fā)生率、疼痛程度、滲出量、體液流失量、出血情況、產(chǎn)品使用是否方便、產(chǎn)品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口愈合后質(zhì)量（如愈合后疤痕情況、愈合皮膚的輪廓和感覺(jué)、皮膚斑紋或色澤的正?；┑?。

　　2.安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)（不限于此）：

　　（1）全身/局部反應(yīng)及安全性

　　試驗(yàn)過(guò)程中觀察患者全身反應(yīng)及局部皮膚/粘膜有無(wú)刺激性，對(duì)于創(chuàng)面敷料記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況，是否加重創(chuàng)面感染、延緩創(chuàng)面愈合等。記錄患者更換產(chǎn)品時(shí)有無(wú)明顯疼痛，是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部創(chuàng)面或創(chuàng)面周圍皮膚有無(wú)改變（如顏色改變、腫脹、癢或疹等），有無(wú)全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關(guān)節(jié)囊若出現(xiàn)不良變化，也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)出現(xiàn)的傷口惡化現(xiàn)象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發(fā)熱、需要重復(fù)清創(chuàng)或截肢等其它外科手術(shù)干預(yù)等）與試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)時(shí)，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時(shí)，應(yīng)考慮暫停臨床試驗(yàn)。

　?。?）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

　　敷料臨床試驗(yàn)過(guò)程中的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，主要包括白細(xì)胞數(shù)目、細(xì)菌培養(yǎng)等。

　　3.如何選擇傷口評(píng)價(jià)方法

　　對(duì)傷口特征進(jìn)行評(píng)估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過(guò)程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：

　?。?）傷口的分類

　　參照國(guó)際公認(rèn)的傷口分類及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，確定傷口的大小、部位、持續(xù)時(shí)間、全身傷口總面積等，如存在多處傷口，要明確目標(biāo)評(píng)價(jià)傷口。

　　（2）傷口的大小

　　測(cè)量傷口大小與其它傷口評(píng)估的參數(shù)，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等，都是反映傷口變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的傷口測(cè)量方法有最大長(zhǎng)度法、鐘表法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。

　?。?）傷口外觀影像記錄

　　建議對(duì)所有的研究部位都采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的照相和成像程序，記錄臨床觀察時(shí)的傷口外觀，并對(duì)病歷報(bào)告表（CRF表）中所記錄的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

　　（4）感染

　　臨床上可以通過(guò)膿液、紅腫、溫度、滲出物、氣味、疼痛、發(fā)燒、白細(xì)胞增多等癥狀和體征，以及病變部位取樣和細(xì)菌培養(yǎng)，來(lái)評(píng)估傷口是否發(fā)生了感染。若患者抵抗力很低，發(fā)熱、疼痛及白細(xì)胞增多等癥狀在臨床上可能并未出現(xiàn)，此時(shí)可采用活組織檢查的方法進(jìn)行定性、定量培養(yǎng)，以確認(rèn)是否發(fā)生了傷口感染并指導(dǎo)抗感染治療。

　　四、結(jié)語(yǔ)

　　目前，該類產(chǎn)品臨床研究中的傷口標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分、評(píng)價(jià)手段等尚需不斷完善和建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這也是臨床研究需注意的關(guān)鍵問(wèn)題。本文結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的情況，從敷料的臨床資料提交路徑、臨床試驗(yàn)基本要求、臨床試驗(yàn)常見問(wèn)題等三個(gè)方面，對(duì)該類產(chǎn)品臨床資料的要求進(jìn)行了歸納和分析，希望為我國(guó)該類產(chǎn)品的申報(bào)企業(yè)和臨床研究人員提供參考和借鑒。