引言：自從總局發(fā)布關(guān)于對日本富士瑞必歐株式會社的乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原（HBcrAg）檢測試劑盒不予注冊的公告（2016年第44號），刷爆醫(yī)療器械研發(fā)朋友圈，這是一個信號，就像我們在看到2015年的722公文一樣，戲稱“七二二慘案”。2016年的醫(yī)療器械行業(yè)整頓已正式開始，并且是拿診斷試劑祭旗，二二七風(fēng)云，個中滋味，局內(nèi)人最清楚。我們還是練好內(nèi)功，以不變應(yīng)萬變。

這個讓國家局加班加點發(fā)布公告不予注冊的試劑盒主要問題是：

（一）企業(yè)人員編造存檔資料。檢查組在上海市公共衛(wèi)生臨床中心檢查時，該機構(gòu)提供的“臨床試驗項目檔案文件目錄”記載的18項文件中啟動會議記錄及培訓(xùn)記錄、監(jiān)查訪視記錄、試劑運送記錄、機器維護記錄、其他需要說明的問題共5項文件是企業(yè)人員在檢查前一天補填并存放入機構(gòu)的歸檔資料中以應(yīng)對檢查。

(二) 試驗數(shù)據(jù)不能溯源。上海市公共衛(wèi)生臨床中心承擔(dān)的360例另加25例同源比對的樣本在檢測用的全自動免疫分析儀G1200(序列號：JL 120625B)（該設(shè)備由申請人提供）中無源數(shù)據(jù)；上海市公共衛(wèi)生臨床中心不能提供臨床研究方案和研究報告原件，北京佑安醫(yī)院不能提供臨床研究方案原件。

(三)研究報告中描述的樣本病種與實際不符。臨床研究總報告中明確急性乙型肝炎樣本共入選40例，上海市公共衛(wèi)生臨床中心研究報告中樣本為9例，抽查其中5例，臨床診斷均為非急性乙型肝炎；北京佑安醫(yī)院研究報告中樣本為12例，經(jīng)核對試驗機構(gòu)HIS系統(tǒng)，其中9例標(biāo)注的診斷內(nèi)容為非急性乙型肝炎；解放軍第三〇二醫(yī)院研究報告中樣本為19例，經(jīng)核對試驗機構(gòu)LIS系統(tǒng)，其中1例為非急性乙型肝炎樣本。

（四）研究報告中描述的樣本凍存期與實際不符。臨床研究報告中描述的是樣本采集后在-20°C凍存不超過一個月或-80°C凍存不超過6個月，但在上海市公共衛(wèi)生臨床中心抽查發(fā)現(xiàn)6例樣本采集時間為2012年和2013年，而該試驗在2014年8月后開展；在北京佑安醫(yī)院抽查發(fā)現(xiàn)1例樣本采集時間為2013年11月23日，檢測日期為2014年12月11日。這些樣本凍存時間均超過6個月。

（五）試驗過程由企業(yè)人員操作。上海市公共衛(wèi)生臨床中心的試驗操作過程是由企業(yè)人員使用自行提供的檢測儀器完成的。

針對這5個問題，我們企業(yè)要改變觀念，不再讓企業(yè)的銷售人員，研發(fā)人員兼職做臨床監(jiān)查員，從去年7月22日，時代變了，專業(yè)的事交給專業(yè)的人吧。譬如，就這醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計，也是需要技術(shù)含量的。

要開展臨床試驗，設(shè)計臨床試驗方案是必要的，合格的臨床試驗方案需結(jié)合國家食品藥品監(jiān)督管理總局最新發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的體外診斷試劑臨床試驗方案的設(shè)計要求以及結(jié)合產(chǎn)品特點、臨床預(yù)期用途來制定。

1 臨床試驗方案內(nèi)容

1．1 倫理方面

法規(guī)指出體外診斷試劑臨床試驗（包括與已上市產(chǎn)品進行的比較研究試驗）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統(tǒng)性研究。也即方案要以試劑盒臨床性能評估考核為主，檢測結(jié)果不對病人發(fā)布，且不作為臨床診治依據(jù)為宗旨設(shè)計。

方案中應(yīng)提及：臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于科學(xué)和社會利益。為受試者保密，尊重個人隱私。防止受試者因檢測結(jié)果而受到歧視或傷害。臨床前研究結(jié)果支持進行臨床試驗。

是否符合倫理要求是決定臨床試驗?zāi)芊耖_展的關(guān)鍵。

1．2 試驗要求方面

法規(guī)要求： 申請人應(yīng)在符合相關(guān)資質(zhì)要求的臨床單位開展，在滿足臨床試驗最低樣本量要求的前提下，根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計學(xué)要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗方案。所以設(shè)計方案時必須考慮這幾點：符合要求的臨床單位、滿足臨床試驗最低樣本量、臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計學(xué)要求。

符合要求的臨床單位

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇獲得國家局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗機構(gòu)。要求要在有符合試劑盒檢測用的樣本的地區(qū)的醫(yī)院開展。例如檢測登革熱病毒的試劑盒，樣本要感染登革熱患者的血液樣本，就應(yīng)該選擇登革熱高發(fā)地區(qū)的醫(yī)院。

滿足臨床試驗最低樣本量

要求樣本量要滿足能正常開展臨床試驗，樣本量不能太少。各臨床試驗機構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對均衡。例如：按指導(dǎo)原則要求，屬第三類的產(chǎn)品，臨床研究的總樣本數(shù)至少為1000 例。其中陽性病例數(shù)視各臨床單位實際收治患者情況確定，但應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求。

臨床預(yù)期用途

應(yīng)該涵蓋試劑盒的檢測方法、檢測物，說明試劑盒的用途。例如：試劑盒采用XX 方法，可對XX標(biāo)本中XX 進行檢測。

相關(guān)疾病的流行率

可在臨床試驗方案的背景里提及，每一份方案都應(yīng)該有一個臨床試驗背景來描述相關(guān)疾病、目前主流檢測方法等等，相關(guān)疾病的流行率可簡單敘述。

統(tǒng)計學(xué)要求

國家局有發(fā)布相關(guān)試劑技術(shù)審評指導(dǎo)原則的，可以根據(jù)指導(dǎo)原則要求來制定統(tǒng)計學(xué)內(nèi)容，沒有特定統(tǒng)計要求的一般可以統(tǒng)計Kappa 值、符合率、相關(guān)系數(shù)、線性等常規(guī)的統(tǒng)計。合理的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計是十分重要的， 統(tǒng)計分析是證明臨床性能的有力數(shù)據(jù)支持。

除以上幾點外，設(shè)計方案還應(yīng)考慮臨床試驗采用的操作方法、試驗樣本入選要求以及試驗持續(xù)時間等。例如：試驗采用盲法、對比試驗設(shè)計，采用對照試劑和考核試劑同時進行盲法檢測，試驗結(jié)束后揭盲，對不符標(biāo)本進行復(fù)檢；根據(jù)對照試劑檢測結(jié)果將受試標(biāo)本分為病例組（陽性組）和對照組（陰性組）等；試驗樣本主要選取何種病例作為入選病例、樣本類型為何種、臨床試驗持續(xù)時間幾個月等。

2臨床試驗方案具體格式

2．1 試驗背景

試驗背景可以涵蓋被測物質(zhì)的介紹，通過背景可以了解被測物質(zhì)的基本情況， 還可以介紹目前檢測用的主要方法， 這樣可以體現(xiàn)試劑盒使用的方法處于怎樣的水平。尤其對于申報創(chuàng)新產(chǎn)品，由于運用了新的技術(shù)方法，更應(yīng)突出產(chǎn)品具有顯著的臨床應(yīng)用價值，例如更便捷、更靈敏、更省時、成本更低等等。此外，還可以提及產(chǎn)品的應(yīng)用前景等。

2．2 預(yù)期用途

可以算作是對背景的總結(jié)， 可用簡短的一段話來概括。

2．3 試驗的方法，內(nèi)容和目的

例如臨床試驗采用XX 方法的試驗設(shè)計。將樣本編碼，采用對照試劑和考核試劑同時進行檢測，對不符標(biāo)本進行復(fù)檢。根據(jù)對照試劑檢測結(jié)果將標(biāo)本分為陽性組和陰性組，將考核試劑檢測結(jié)果與其進行比較分析， 用以評價考核試劑的臨床應(yīng)用性能，并對有效性及安全性提供重要的依據(jù)。

2．4 整個試驗過程

介紹整個試驗流程， 例如檢測指標(biāo)→試驗對象入選要求→研究樣本→數(shù)量及分組方法→ 樣本跟蹤研究→ 選取的對照試劑→ 質(zhì)控→結(jié)果的統(tǒng)計分析方法。

2．5 試劑盒性能評價和統(tǒng)計分析

要用數(shù)據(jù)來支持試劑盒的性能，包括普遍采用的包括靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸分析、可靠性、效益評價等。

試劑盒性能評價

靈敏度又稱陽性符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，真實性愈大。

特異度又稱陰性符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，真實性愈大。

準(zhǔn)確度又稱總符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，與對照方法符合程度越高。

Kappa值用于2 種試劑盒測值一致性的評價。又稱吻合度系數(shù)，Kappa 值在0～＋1 間判斷一致性才有意義。Kappa 值越大，表示一致性越好，吻合度越高。一般認(rèn)為Kappa 值≥0．75，說明已經(jīng)取得相當(dāng)滿意的一致程度。若Kappa 值＜0．4，則說明一致程度不夠理想。

相關(guān)系數(shù)r 代表2 種試劑盒測定結(jié)果的相關(guān)程度， 越接近于1 表明考核試劑盒與對照試劑盒檢測結(jié)果的相關(guān)程度越好。

線性回歸分析評價2 種試劑盒測定結(jié)果的線性程度?？己嗽噭┖械慕Y(jié)果與對照試劑盒結(jié)果所呈現(xiàn)的圖越接近于一條直線，表明考核試劑與對照試劑測值所呈的線性越好。

可靠性即檢測陰陽性質(zhì)控，結(jié)果應(yīng)符合要求。

效益評價就是對整個試驗的操作、結(jié)果分析、質(zhì)量控制等過程做的綜合評價，表明試劑盒的臨床應(yīng)用價值。

統(tǒng)計分析

應(yīng)結(jié)合試劑盒性能評價中的評價指標(biāo)進行統(tǒng)計分析，用于支持試劑盒性能評價。統(tǒng)計分析靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸等指標(biāo)見表1。

用下列公式計算：

靈敏度＝A ／ （A＋C）×100％

特異度＝D ／ （B＋D）×100％

準(zhǔn)確度＝（A＋D）／ （A＋B＋C＋D）×100％

Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸等通過SPSS 15．0 統(tǒng)計軟件進行分析計算。只有當(dāng)這些評價指標(biāo)的結(jié)果符合相關(guān)要求時，才能表明試劑盒的性能評價符合臨床應(yīng)用需求，達到了臨床試驗的目的。

3結(jié)論

綜上所述，符合要求的臨床試驗方案，應(yīng)當(dāng)包括充分的背景介紹、試驗機構(gòu)和樣本的選擇、詳實的試驗流程、充分的性能評價、合理的統(tǒng)計分析等。臨床試驗方案設(shè)計的合理、規(guī)范、全面，才能充分的驗證試劑的臨床性能，提升可信度，使臨床試驗機構(gòu)和審批部門更認(rèn)可整個臨床試驗過程的質(zhì)量。