摘要：根據《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的規(guī)定，申請第二類、第三類醫(yī)療器械產品注冊，應當提交臨床評價資料，雖然《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例修正案（草案送審稿）》（以下簡稱《修正案》）中提及第二類醫(yī)療器械原則上可不再進行臨床評價，但由于該《修正案》尚處于送審階段，并未正式實施，因此，現階段下醫(yī)療器械的臨床評價資料仍然是醫(yī)療器械注冊申報過程中必須提交的資料之一。

在眾多的醫(yī)療器械注冊申報資料當中，臨床評價資料相較于其他注冊資料而言具有較高的不確定性及投資風險，因此，大部分注冊申請人對臨床評價的實施途徑尤為關注。筆者將在本文中對醫(yī)療器械臨床評價的相關問題展開探討，以供同行參考。

在進行醫(yī)療器械臨床評價之前，首先需要弄清楚的問題是何為醫(yī)療器械臨床評價以及醫(yī)療器械臨床評價的工作目標。根據《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》）中的定義，醫(yī)療器械臨床評價是指注冊申請人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程。因此，醫(yī)療器械臨床評價的工作目標是對申報產品的預期用途或適用范圍進行確認和驗證，是回答“這個產品能否用于某用途或能否用于某人群”的問題，而不是回答“這個產品可能適用于何種疾病或可能適用于何種人群”的問題。這就要求注冊申請人在進行臨床評價工作前，需先搞清楚申報產品本身的預期用途及適用范圍，如果申報產品的預期用途或適用范圍尚不明確，則建議先對申報產品開展探索性研究，以明確產品的預期用途。探索性研究可作為醫(yī)療器械臨床評價的一部分，但并不是醫(yī)療器械臨床評價的主體內容。

結合《指導原則》中對醫(yī)療器械臨床評價的定義及相關要求，在中國境內進行注冊申報的醫(yī)療器械，其臨床評價途徑主要有三條：列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱豁免目錄）產品的臨床評價（即豁免途徑）、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價（即同品種途徑）及醫(yī)療器械臨床試驗。雖然臨床評價途徑的選擇是注冊申請人首先關注的重點問題之一，但無論選擇何種途徑，臨床評價的工作目標都是相同的，即對申報產品的預期用途或適用范圍進行確認和驗證，以下就豁免途徑及同品種途徑對醫(yī)療器械臨床評價展開討論。

申報產品在進行臨床評價工作前，第一步需要做的工作是對申報產品進行特征表征。所謂特征表征就是對申報產品的基本原理、作用機理、結構組成、制造材料、適用范圍、使用方法等方面進行明晰，以確認產品的本質屬性，并為申報產品的臨床評價途徑選擇及對比產品選擇提供依據。

在明確產品的本質屬性以后，下一步工作就是對產品是否符合《豁免目錄》進行確認。對于符合《豁免目錄》描述的產品，按照《指導原則》的要求，其需要與《豁免目錄》中的描述及《豁免目錄》中已獲準境內注冊的醫(yī)療器械（以下簡稱同類產品）進行對比，以確認申報產品是否屬于豁免醫(yī)療器械臨床試驗的范疇。需要注意的是，由于部分產品在《豁免目錄》中的描述比較簡單、寬泛，因此《豁免目錄》中的描述內容并不能對申報產品的全部特征加以限制，所以出于風險控制的考慮，申報產品符合《豁免目錄》中的描述僅僅是其能夠豁免臨床試驗的基本條件之一。最終申報產品是否需要進一步進行同品種對比甚至開展臨床試驗，主要取決于其與同類產品的差異性。如果申報產品符合《豁免目錄》的要求，但與其他同類產品存在較大的差異，則往往具有更高的臨床評價發(fā)補風險。另一方面，如果申報產品由《豁免目錄》中不同產品集合而成（或具有《豁免目錄》中的多種適用范圍），此時通過豁免途徑進行臨床評價往往也是可以嘗試的，因為在大部分情況下，這種產品集合或功能集合并不會增加臨床應用過程中的安全風險，但在論述過程中，需要注意著重論述集合后是否會對產品整體的安全性及有效性產生影響。同理，若產品相對于《豁免目錄》的描述增加了不影響臨床使用的功能性模塊（如藍牙、SD卡儲存、打印等），此時往往也可以嘗試豁免途徑，因為在實際應用過程中，增加不影響臨床使用的功能性模塊通常不會增加臨床應用過程中的安全風險。因此，判斷產品是否能豁免臨床試驗除考慮基本的法規(guī)要求外，還需立足產品本身的特性進行考量。在實際工作中，判斷申報產品是否能豁免臨床試驗往往是非常靈活的。

如果申報產品不符合《豁免目錄》的要求或未被列入《豁免目錄》，但其工作原理明確、生產工藝成熟、臨床應用廣泛且風險較低而又有成熟的同類產品的情況下，同品種途徑往往也是不錯的選擇。需要注意的是，在進行同品種途徑進行臨床評價時，申報產品與對比產品的實質等同性相當重要，因為理論上，兩個產品任何差異都可能影響其臨床風險與獲益。同品種途徑臨床評價的難點主要有以下3個：

根據《指導原則》的要求，判定申報產品與同品種產品具有實質性等同時，需從基本原理、結構組成、制造材料、生產工藝、性能指標、適用范圍等方面進行判定，而大部分情況下，其他同品種產品的上述資料屬于商業(yè)機密，一般難以獲得，因此同品種途徑更適用于申報產品升級換代，采用前代產品作為同品種產品的情況。

如注冊申請人采用其他廠家的產品作為同品種醫(yī)療器械，則信息獲取時需要獲得該產品廠家的合法授權。值得一提的是，對于產品的性能指標，部分藥監(jiān)部門具有公開資料可供查閱（如廣東省局的部分產品），即使所選的同品種產品的性能指標無公開資料，注冊申請人也可以嘗試向同品種產品注冊所在地的省級藥監(jiān)部門申請公開。

如前所述，理論上申報產品與同品種產品的任何差異都可能影響其臨床風險與獲益，因此申報產品與同品種產品之間的差異性將是審評關注的重點部分，也是臨床評價報告中的核心內容。在撰寫這部分內容時，應當識別申報產品與同品種產品的所有差異，并且所有的差異均應提供相應的論述依據，例如，申報產品與同品種產品的制造材料有所區(qū)別，那么論述時應當注意制造材料區(qū)別的關鍵點，申報產品的材料與同品種不同是否影響相關部件的功能，是否影響關鍵的性能參數，是否對整機的性能和長期貯存產生影響等等。不應采用“一筆帶過”、“模糊表述”等方式進行撰寫，因為這往往有較高的發(fā)補風險。

在進行差異性論證時，可按照“對臨床使用影響的大小”的順序進行論證。例如，對于部分有源類產品，其基本原理、關鍵技術參數（性能指標）、使用方法等對產品的臨床應用影響較大，應優(yōu)先進行差異性論證，而產品的生產工藝（非滅菌產品）對臨床應用的影響往往較小且可以通過對比關鍵技術參數對該差異進行論證，故此時生產工藝可以進行簡單對比甚至不對比（如超聲探頭）。對于包含軟件的產品，如果申報產品的軟件與同品種產品的軟件有所差別，還應對軟件部分進行對比分析。包括軟件的功能、核心算法、使用方法等等。例如，某圖像采集設備具有圖像的分析功能，則在同品種對比時需要對內嵌的圖像分析軟件展開詳細對比，包括圖像的分析流程、流程中各個步驟的處理方法及核心算法等，對于存在差異的部分，應提供相關的功能性驗證，如可考慮對于同一個測量對象，兩種算法是否輸出一致的結果等。

根據《指導原則》的要求，應收集同品種醫(yī)療器械的臨床文獻數據及臨床經驗數據，并對收集得到的這些數據進行分析論證。臨床文獻數據指中國境內和/或境外公開發(fā)表的科學文獻和合法獲得的相應數據，臨床經驗數據包括已完成的臨床研究及相關不良事件數據。一般情況下，已完成的臨床研究數據往往難以獲取，因此，在相關臨床數據的收集上，更多的情況是收集同品種產品的臨床文獻數據及不良事件數據。

根據《指導原則》的要求，所檢索的臨床文獻應為“同品種醫(yī)療器械”的臨床文獻，因此在臨床文獻檢索的過程中，需對已選定作為對比產品的同品種產品進行文獻檢索。在進行臨床文獻檢索時，保證“查全”、“查準”是基本要求，因此檢索時可針對所選定的對比產品的產品特征進行檢索，如生產廠家、型號等作為檢索關鍵詞，能快速實現“查全”、“查準”的目的。需要注意的是，文獻檢索時需要根據《指導原則》的要求制定合理的文獻檢索方案，完成檢索后，需要編寫文獻檢索報告，同時需要導出文獻檢索目錄，以保證檢索結果的可重復性。

值得一提的是，部分注冊申請人在進行同品種臨床評價時，申報產品相對于同品種產品存在適用范圍放寬的情況。由于適用范圍的放寬將對產品的臨床應用產生重大影響，該差異往往難以通過非臨床研究進行論證，同時，即使同品種產品有文獻報道可用于放寬后的適應癥，但是由于此時該適應癥并未獲得藥監(jiān)部門批準，因此審評可能會不認可文獻報道的結果，故注冊申請人在同品種臨床評價的過程中對適應癥進行放寬時應尤為謹慎。

完成臨床文獻數據收集后，下一步的工作是對文獻數據的質量進行評價以及對文獻報告的結果進行分析。對于不能合并的數據（如不同研究的研究終點不同），可使用描述性分析，定性分析文獻報告的結果，需要注意的是，文獻結果分析應重點關注有關不良事件的報道以及文獻報告結果之間的差異（如某文獻報告無不良事件發(fā)生，另一篇文獻報告了較多的相關不良事件，此時應著重分析導至不良事件可能的原因）；對于能夠合并的數據，則可進行“試探性”的Meta分析，提高證據的質量。簡單的Meta分析推薦使用Review Manager軟件，其簡單易用且為免費軟件，能滿足一般的Meta分析需求，如需出具精確的統計檢驗結果，sata軟件是不錯的選擇，特別在發(fā)表偏倚評估方面，sata軟件除可輸出漏斗圖外，還可進行相關的統計檢驗，同時，sata軟件可采用“剪補法”對文獻的發(fā)表偏倚進行定量的分析。