摘要：在我國(guó)，體外診斷試劑按醫(yī)療器械進(jìn)行管理，但其自身的特殊性也是十分明顯，其臨床試驗(yàn)與其他醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)、藥物臨床試驗(yàn)有著較多的差異。如何規(guī)范體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的實(shí)施，有效完整地保留臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)呢？在此，筆者根據(jù)以往臨床試驗(yàn)工作經(jīng)驗(yàn)，并借鑒CFDA發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)規(guī)范體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的實(shí)施中常見(jiàn)的疑問(wèn)解答如下：

1. 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料中臨床倫理文件的提交應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？
答：體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)時(shí)，臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。在該部分申報(bào)資料中，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)，以及受試者的知情同意書樣本。

倫理委員會(huì)同意開(kāi)展臨床試驗(yàn)的書面意見(jiàn)應(yīng)提交原件，由倫理委員會(huì)蓋章，應(yīng)寫明方案版本號(hào)和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗(yàn)信息與實(shí)際臨床情況的一致性。如在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生方案修改，應(yīng)經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)的同意，并提交倫理委員會(huì)對(duì)方案修改的意見(jiàn)。進(jìn)行臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)均應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)，如特殊醫(yī)療機(jī)構(gòu)（例如疾控中心等）確無(wú)倫理委員會(huì)，則應(yīng)由機(jī)構(gòu)出具相關(guān)的情況說(shuō)明，以及對(duì)倫理方面的意見(jiàn)。

如臨床試驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意，應(yīng)在倫理委員會(huì)書面意見(jiàn)中明確免于知情同意，應(yīng)避免出現(xiàn)實(shí)際試驗(yàn)免于知情同意，但倫理委員會(huì)的書面意見(jiàn)中仍出現(xiàn)知情同意書的情況。

2. 體外診斷試劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，如采用測(cè)序方法作為對(duì)比方法，針對(duì)測(cè)序方法應(yīng)提供哪些臨床資料？
答：1. 信息性內(nèi)容：采用測(cè)序方法時(shí)，臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)提供測(cè)序方法的相關(guān)信息。
1.1 應(yīng)提供測(cè)序方法原理、測(cè)序儀型號(hào)、測(cè)序試劑及消耗品的相關(guān)信息；
1.2 應(yīng)提供測(cè)序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實(shí)驗(yàn)等資料。引物設(shè)計(jì)應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴(kuò)增的靶核酸區(qū)段、位點(diǎn)、及所有突變類型。
2. 方法學(xué)驗(yàn)證信息
2.1 對(duì)所選測(cè)序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測(cè)限的確認(rèn)，建議將所選測(cè)序方法與申報(bào)試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對(duì)分析。
2.2 測(cè)序方法應(yīng)建立合理的陽(yáng)性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對(duì)臨床樣本的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。
3.測(cè)序結(jié)果信息
除結(jié)果數(shù)據(jù)表中的測(cè)序結(jié)果外，應(yīng)提交有代表性的樣本測(cè)序圖譜及結(jié)果分析資料

3. 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間樣本如何分配？
答：第二類和第三類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)分別選擇至少兩家或三家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展，機(jī)構(gòu)間的樣本分布應(yīng)盡量均衡，包括各機(jī)構(gòu)整體樣本量和病例分布。如產(chǎn)品包含多個(gè)適應(yīng)癥，不同適應(yīng)癥在各機(jī)構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布；如產(chǎn)品檢測(cè)標(biāo)志物包含多個(gè)，不同標(biāo)志物在各機(jī)構(gòu)間應(yīng)盡量均衡分布。定量產(chǎn)品各機(jī)構(gòu)入組樣本均應(yīng)覆蓋檢測(cè)范圍，定性產(chǎn)品各機(jī)構(gòu)陽(yáng)性和陰性樣本分別應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

指導(dǎo)原則中有特殊要求的情況按照指導(dǎo)原則執(zhí)行。如《病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇不少于30例感染急性期患者采集的樣本進(jìn)行考核試劑與病原體分離培養(yǎng)鑒定方法或其他用于感染急性期判斷的方法的比較研究；《藥物濫用檢測(cè)試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求的選擇檢測(cè)范圍內(nèi)一定數(shù)量（30例）樣本與參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法）進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)等，均可在其中一家機(jī)構(gòu)完成。不同樣本類型的對(duì)比試驗(yàn)等按照法規(guī)要求需在至少兩家機(jī)構(gòu)完成的，機(jī)構(gòu)間樣本分布也應(yīng)均衡。

4. 選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)除法規(guī)要求資質(zhì)外還應(yīng)考慮的因素有哪些？
答：選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，除參照法規(guī)資質(zhì)要求外，還應(yīng)同時(shí)關(guān)注臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是否具備開(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件和能力。首先，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備開(kāi)展相應(yīng)檢測(cè)項(xiàng)目的能力，應(yīng)熟悉擬考核產(chǎn)品相應(yīng)檢測(cè)項(xiàng)目，日常開(kāi)展相應(yīng)檢測(cè)。如為新產(chǎn)品新標(biāo)志物，亦應(yīng)選擇熟悉相應(yīng)方法或同類其他檢測(cè)，并常規(guī)開(kāi)展相關(guān)疾病診療工作的機(jī)構(gòu)開(kāi)展試驗(yàn)。對(duì)機(jī)構(gòu)檢測(cè)能力的評(píng)價(jià)應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室條件及人員。其次，所選機(jī)構(gòu)應(yīng)能收集足夠的適應(yīng)癥人群入組進(jìn)行試驗(yàn)，選擇對(duì)于產(chǎn)品特定適應(yīng)癥具備相應(yīng)學(xué)科優(yōu)勢(shì)的機(jī)構(gòu)開(kāi)展試驗(yàn)。另外，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)能夠確保配合注冊(cè)申報(bào)過(guò)程，包括進(jìn)行必要的補(bǔ)充試驗(yàn)，配合臨床試驗(yàn)核查等。

5. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)？
答：臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確試驗(yàn)用體外診斷試劑和對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對(duì)臨床試驗(yàn)中判定為檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于復(fù)核的“金標(biāo)準(zhǔn)”或方法。臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)給出最終確認(rèn)的結(jié)果或判定，如無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。 

6. 關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對(duì)比試劑/方法的選擇？
答：依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定,對(duì)于新研制體外診斷試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較；對(duì)于“已有同品種批準(zhǔn)上市”的產(chǎn)品，可選擇已上市產(chǎn)品作為對(duì)比試劑。

應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品/方法的技術(shù)信息及性能，如方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等，充分考慮對(duì)比試劑/方法與試驗(yàn)用體外診斷試劑的可比性，選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)比試劑/方法進(jìn)行試驗(yàn)，以便通過(guò)比對(duì)驗(yàn)證試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能。

7. 如何統(tǒng)計(jì)體外診斷試劑定量檢測(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)？
答：對(duì)于定量檢測(cè)產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測(cè)性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計(jì)分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果是否存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對(duì)總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對(duì)不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。

8. IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之一：關(guān)于入組病例要求
答：臨床試驗(yàn)中的臨床樣本是指按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行入組的病例,所有入組病例應(yīng)唯一且可溯源,病例入組應(yīng)涵蓋產(chǎn)品預(yù)期用途及干擾因素,充分考慮產(chǎn)品臨床使用過(guò)程中聲稱的適應(yīng)癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應(yīng)盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應(yīng)能夠?qū)Σ±M(jìn)行溯源，并建議在臨床試驗(yàn)方案中說(shuō)明使用回顧性樣本的理由。

9. IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之二：關(guān)于總體樣本例數(shù)要求
答：臨床樣本的總體例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求。其中陽(yáng)性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應(yīng)能夠滿足各臨床機(jī)構(gòu)分別統(tǒng)計(jì)及總體統(tǒng)計(jì)的要求，能夠充分驗(yàn)證產(chǎn)品的臨床性能，產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)得到有效驗(yàn)證。

10.IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之三：.關(guān)于聯(lián)檢產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
答：對(duì)于多項(xiàng)聯(lián)檢產(chǎn)品，如多項(xiàng)毒品檢測(cè)試劑，其臨床樣本應(yīng)能夠滿足每項(xiàng)待測(cè)物的總樣本數(shù)均符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，且樣本分布合理，能夠?qū)υ擁?xiàng)檢測(cè)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并驗(yàn)證其臨床性能。

11. IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之四：關(guān)于多位點(diǎn)基因突變檢測(cè)產(chǎn)品樣本例數(shù)要求
答：對(duì)于多位點(diǎn)基因突變檢測(cè)的產(chǎn)品，其臨床總樣本例數(shù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，其中每個(gè)型別陽(yáng)性樣本、陰性樣本例數(shù)均應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)能充分驗(yàn)證各型別檢測(cè)的臨床性能。對(duì)于其中臨床罕見(jiàn)型別，其臨床樣本中陽(yáng)性樣本可酌情減少，但應(yīng)確保一定例數(shù)進(jìn)行較充分的臨床性能驗(yàn)證。

12. IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之五：關(guān)于用于罕見(jiàn)病檢測(cè)的體外診斷試劑的臨床減免
答：用于罕見(jiàn)病檢測(cè)的體外診斷試劑產(chǎn)品，臨床陽(yáng)性樣本可酌情減免，臨床總陽(yáng)性樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

13. IVD臨床試驗(yàn)入組病例樣本之六：關(guān)于臨床樣本類型的要求
答：樣本類型應(yīng)與說(shuō)明書聲稱一致,對(duì)于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產(chǎn)品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應(yīng)以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時(shí)增加其他類型樣本與上述樣本比對(duì)的臨床試驗(yàn)，比對(duì)樣本例數(shù)應(yīng)滿足第三類產(chǎn)品至少為200例、第二類產(chǎn)品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，其余樣本類型與對(duì)比試劑同樣進(jìn)行樣本比對(duì)，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。