關(guān)于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)，包括免于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)、同品種臨床評(píng)價(jià)、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)三種路徑。這幾年從總局到地方均在大力推進(jìn)臨床評(píng)價(jià)更加科學(xué)、更加高效的開展，包括同品種臨床評(píng)價(jià)等路徑的大力推廣及執(zhí)行層面政策的落地等。本位為大家整理了常見醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)答疑10項(xiàng)，供大家參考。

1、何種情況下臨床試驗(yàn)中對(duì)比方法檢測(cè)可以委托第三方機(jī)構(gòu)/實(shí)驗(yàn)室

答：在體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)中，所有檢測(cè)試驗(yàn)原則上應(yīng)由承擔(dān)臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)完成。如果對(duì)比方法采用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參考方法，且這些方法并非臨床常規(guī)檢測(cè)技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，大部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備相關(guān)檢測(cè)條件，則對(duì)于確無(wú)相關(guān)檢測(cè)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分試驗(yàn)委托給專門的、具備相應(yīng)檢測(cè)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。例如核酸序列測(cè)定和GC-MS/MS試驗(yàn)屬于上述情形。但是如果對(duì)比方法是臨床檢驗(yàn)常規(guī)方法，如：一般病原體分離培養(yǎng)、微量肉湯稀釋法（用于體外抗生素藥敏試驗(yàn)）等，雖然試驗(yàn)操作較為復(fù)雜，需要具備專門的實(shí)驗(yàn)室條件和檢測(cè)技術(shù)，但仍應(yīng)由臨床機(jī)構(gòu)完成試驗(yàn)，不宜委托第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)。為了保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量可控性，應(yīng)選擇有能力承擔(dān)相關(guān)試驗(yàn)的臨床機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)對(duì)相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)行嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化操作，并進(jìn)行機(jī)構(gòu)間和操作者間的一致性評(píng)價(jià)。

2、一次性使用電子內(nèi)窺鏡、三維內(nèi)窺鏡、膠囊式內(nèi)窺鏡，是否屬于免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)夸浀漠a(chǎn)品

答：免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)夸浿兴龈鲀?nèi)窺鏡僅限于常規(guī)設(shè)計(jì)的產(chǎn)品。一次性使用電子內(nèi)窺鏡（包括整體為一次性使用、僅插入部為一次性使用的組合式內(nèi)窺鏡）、三維內(nèi)窺鏡和膠囊式內(nèi)窺鏡，均不屬于免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)夸浀漠a(chǎn)品。

3、通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑開展臨床評(píng)價(jià)時(shí)，指導(dǎo)原則中要求除提供境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，仍需在中國(guó)境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人是否需開展臨床試驗(yàn)

答：《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》第五條中已明確“若特定醫(yī)療器械的技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則中含有對(duì)其臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求，該器械境外臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮有關(guān)要求，存在不一致時(shí)，應(yīng)提供充分、合理的理由和依據(jù)”。因此，若申請(qǐng)人已經(jīng)按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交了符合倫理、依法、科學(xué)原則的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，且充分考慮了技術(shù)審評(píng)要求的差異、受試人群的差異、臨床試驗(yàn)條件差異，可不在中國(guó)境內(nèi)額外開展臨床試驗(yàn)。

4、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)資料首次提交及補(bǔ)充資料簽章注意事項(xiàng)

答：體外診斷試劑注冊(cè)臨床試驗(yàn)資料中，由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的所有文件均應(yīng)由臨床機(jī)構(gòu)蓋章，包括但不限于：臨床方案及其附件、臨床試驗(yàn)報(bào)告及其附件，尤其應(yīng)注意作為報(bào)告附件的說(shuō)明書、簡(jiǎn)歷、測(cè)序資料等應(yīng)與報(bào)告作為同一份文件提交，并應(yīng)有清晰的簽章，包括騎縫章。

臨床試驗(yàn)補(bǔ)充資料同樣適用于以上要求，如針對(duì)發(fā)補(bǔ)意見需由臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明、補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)、修訂分報(bào)告內(nèi)容等情況，同樣應(yīng)由臨床機(jī)構(gòu)蓋章確認(rèn)。

5、如某產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)方案中包括可行性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)束后，是否可將可行性試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)的結(jié)果合并統(tǒng)計(jì)

答： 可行性試驗(yàn)可初步評(píng)估產(chǎn)品的安全性和性能，為確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供信息，其與確證性臨床試驗(yàn)的目的不同。試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)，應(yīng)遵循預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃；不建議在試驗(yàn)結(jié)束后，將可行性試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)結(jié)果合并統(tǒng)計(jì)。

6、體外診斷試劑提交倫理文件與臨床試驗(yàn)方案得注意哪些事項(xiàng)

答：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)提交臨床試驗(yàn)執(zhí)行的方案及與之對(duì)應(yīng)的同意開展臨床試驗(yàn)的倫理委員會(huì)書面意見。

由于臨床試驗(yàn)方案的變更，可能存在多個(gè)版本號(hào)，提交申報(bào)資料時(shí)應(yīng)注意以下原則：

如臨床試驗(yàn)方案的變更發(fā)生在臨床試驗(yàn)正式開展之前，應(yīng)提交臨床試驗(yàn)最終執(zhí)行的版本號(hào)的臨床試驗(yàn)方案，以及該版本號(hào)方案對(duì)應(yīng)的倫理委員會(huì)書面意見。

如臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始，過(guò)程中發(fā)生方案變更，應(yīng)將變更前后版本的臨床方案及其倫理文件一并提交，并明確說(shuō)明方案變更的原因及其對(duì)已開展的臨床試驗(yàn)的影響。

應(yīng)當(dāng)注意，臨床試驗(yàn)之前應(yīng)充分研究方案的科學(xué)性、合理性、可行性及合規(guī)性，制定方案并嚴(yán)格執(zhí)行；臨床試驗(yàn)過(guò)程中非必要原因不得隨意對(duì)方案進(jìn)行更改。

7、申請(qǐng)?bào)y關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品注冊(cè)，如何選擇臨床評(píng)價(jià)路徑？如選擇同品種臨床評(píng)價(jià)路徑，需關(guān)注哪些內(nèi)容

答：申請(qǐng)?bào)y關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品注冊(cè)，可結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍和技術(shù)特征，選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑。一般來(lái)說(shuō)，如已有相同適用范圍、相似技術(shù)特征（如作用機(jī)理、材料、設(shè)計(jì)、產(chǎn)品性能等）的同品種產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)上市，注冊(cè)申請(qǐng)人可考慮通過(guò)同品種路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

髖關(guān)節(jié)假體進(jìn)行同品種臨床評(píng)價(jià)時(shí)，需符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的適用部分，建議關(guān)注如下事項(xiàng)：

1.同品種產(chǎn)品的選擇

盡量選擇適用范圍相同、技術(shù)特征與申報(bào)產(chǎn)品相同或盡可能相似的境內(nèi)已上市產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。如果選擇的同品種產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品差異較大，則需提供更多的科學(xué)證據(jù)論證二者差異不對(duì)產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。鼓勵(lì)申請(qǐng)人選擇同品種產(chǎn)品時(shí)，對(duì)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行全面調(diào)研。

2.申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的對(duì)比

需明確申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的范圍相同和技術(shù)特征，詳述二者的相同性和差異性。

3.同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的提供

申請(qǐng)人需明確臨床數(shù)據(jù)與同品種產(chǎn)品的相關(guān)性。建議申請(qǐng)人提取臨床文獻(xiàn)中的關(guān)鍵要素，以便于后續(xù)數(shù)據(jù)分析。

4.差異部分科學(xué)證據(jù)的提供

根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的具體差異，需提交恰當(dāng)?shù)目茖W(xué)證據(jù)，如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究資料和/或臨床數(shù)據(jù)，包括可代表申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究資料和/或臨床數(shù)據(jù)。

8、體外輔助生殖用液類產(chǎn)品是否可選擇同品種臨床評(píng)價(jià)路徑開展臨床評(píng)價(jià)

答：部分體外輔助生殖用液類產(chǎn)品已進(jìn)入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》，不在該目錄的體外輔助生殖用液產(chǎn)品，建議結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際特點(diǎn)及可提供的支持資料情況，選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑，包括臨床試驗(yàn)和同品種臨床評(píng)價(jià)路徑。如企業(yè)擬通過(guò)同品種臨床評(píng)價(jià)路徑路申報(bào)注冊(cè)，可考慮如下情況后進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)：

1、考慮到體外輔助生殖用液類產(chǎn)品組分多樣，在針對(duì)組分進(jìn)行對(duì)比時(shí)，如選定的單一同品種產(chǎn)品組分不能覆蓋申報(bào)產(chǎn)品的所有組分，可以考慮增加同品種器械，以支持單一同品種未能覆蓋的申報(bào)產(chǎn)品組分。

2、對(duì)于生理鹽成分、能量底物、酸堿緩體系、氨基酸、人血清白蛋白、抗生素等常見基礎(chǔ)組分濃度的差異，如無(wú)法獲得同品種各組分濃度，且以上成分濃度差異對(duì)安全、有效性的影響可通過(guò)性能指標(biāo)的對(duì)比體現(xiàn)，如pH值、滲透壓、雜質(zhì)限量、使用性能指標(biāo)、鼠胚試驗(yàn)等指標(biāo)的對(duì)比，可不提供濃度對(duì)比信息。與預(yù)期用途相關(guān)的特殊功能性組分需提供濃度對(duì)比信息，并評(píng)價(jià)差異性對(duì)安全有效性的影響。

3、進(jìn)行同品種臨床評(píng)價(jià)時(shí)，使用臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)注意評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)能反映產(chǎn)品的臨床用途，體現(xiàn)產(chǎn)品相關(guān)的臨床結(jié)局，如包含受精率、卵裂率、囊胚率、著床率、妊娠率等適用的指標(biāo)。

9、采用同品種或臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的產(chǎn)品，審評(píng)中如已列入發(fā)布的豁免目錄，申請(qǐng)人補(bǔ)充資料時(shí)是否可變更臨床評(píng)價(jià)路徑

答：醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的技術(shù)審評(píng)工作基于企業(yè)提交的臨床評(píng)價(jià)資料開展。在審醫(yī)療器械采用同品種臨床評(píng)價(jià)或臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的，如在申請(qǐng)人提交注冊(cè)申報(bào)資料后，申報(bào)產(chǎn)品列入正式發(fā)布的《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》，申請(qǐng)人在補(bǔ)充資料時(shí)可根據(jù)其需要，通過(guò)《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》路徑完成臨床評(píng)價(jià)。此種情形下，考慮到補(bǔ)充資料中的臨床評(píng)價(jià)資料與首次遞交時(shí)相比，發(fā)生較大變化，申請(qǐng)人可充分利用發(fā)補(bǔ)后咨詢和預(yù)審查等溝通交流路徑，與審評(píng)人員進(jìn)行充分溝通。

10、對(duì)于動(dòng)物源性的醫(yī)療器械產(chǎn)品，一定要在有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室開展病毒滅活驗(yàn)證嗎

答：不同的動(dòng)物來(lái)源、生產(chǎn)工藝以及適用范圍的產(chǎn)品，風(fēng)險(xiǎn)各異。對(duì)于一些常見的病毒滅活工藝，如有機(jī)物、射線、強(qiáng)酸等，其過(guò)程和方法相對(duì)成熟，可參考的文獻(xiàn)資料也很多，沒(méi)有必要逐一進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，可考慮參考生物學(xué)評(píng)價(jià)、免疫原型評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)等方式，采用文獻(xiàn)、歷史數(shù)據(jù)等替代。