透明質(zhì)酸鈉類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品在婦科和美容科廣泛應(yīng)用。2023年5月17日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液臨床試驗技術(shù)審評要點(diǎn)（征求意見稿）》，盡管是該產(chǎn)品的醫(yī)療器械臨床試驗審批征求意見稿，但是仍然可以作為擬開展透明質(zhì)酸鈉注冊產(chǎn)品做參考，特別是對于臨床試驗受試者例數(shù)有了具體數(shù)字要求。

透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液臨床試驗技術(shù)審評要點(diǎn)（征求意見稿）

本要點(diǎn)旨在指導(dǎo)注冊申請人對透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液開展臨床試驗，同時也為技術(shù)審評部門審評透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液臨床試驗資料提供參考。

本要點(diǎn)是對透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液臨床試驗的一般要求，申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本要點(diǎn)是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本要點(diǎn)是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本要點(diǎn)的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

該類產(chǎn)品主要成分為透明質(zhì)酸鈉，通常還包括氨基酸、維生素、緩沖鹽等成分，適用于成人暫時性的改善皮膚干燥、膚色暗沉。按照III類醫(yī)療器械進(jìn)行管理，分類編碼為13-09-02。本審評要點(diǎn)不適用于添加氨甲環(huán)酸等其他功能性成分和/或藥物成分的產(chǎn)品。

三、醫(yī)療器械臨床試驗臨床評價要求

   （一）臨床試驗設(shè)計類型

建議采取前瞻性、隨機(jī)、對照、盲法的臨床試驗設(shè)計。需考慮采用適當(dāng)?shù)膶φ辗绞揭员ＷC試驗組和對照組基線的一致性，如受試者隨機(jī)分組等。需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對第三方評價者設(shè)盲。

   （二）對照組選擇

由于目前尚無已上市同類產(chǎn)品，建議采取無治療對照的優(yōu)效設(shè)計，注冊申請人需從臨床受益的角度說明優(yōu)效界值的確定依據(jù)。

   （三）入排標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)需針對產(chǎn)品預(yù)期用途制訂。試驗組和對照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。入選標(biāo)準(zhǔn)一般為成人、皮膚Fitzpatrick分型為II-IV型；暫時性改善面部皮膚干燥、膚色暗沉現(xiàn)狀需求、同意研究期間不使用與研究相關(guān)的其他美容治療的受試者。排除標(biāo)準(zhǔn)需包括對成分過敏人群；局部皮膚感染（包括病毒性、細(xì)菌性、真菌性）；皮膚肉芽腫；瘢痕體質(zhì)；免疫系統(tǒng)疾?。恢委焻^(qū)存在活動期或進(jìn)展期或具有同形反應(yīng)的皮膚病如急性濕疹、扁平疣、扁平苔蘚、尋常型銀屑病等；患有凝血功能障礙等或其他系統(tǒng)性疾??；治療區(qū)存在惡性腫瘤或不明性質(zhì)的皮膚腫物；正在接受化療/放療患者；精神類疾病或情緒不穩(wěn)定患者；妊娠或哺乳期；長期戶外工作或術(shù)后需要解除陽光患者；治療區(qū)存在不明注射物等；對治療效果期望過高的患者；至少6個月內(nèi)參加過類似治療，包括射頻、光子、肉毒毒素注射等。

   （四）評價指標(biāo)

1.主要有效性評價指標(biāo)

主要評價指標(biāo)需同時考慮注射后4周全局美容效果（GAIS）的評價，以及反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。表1提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

表1  全局美容效果分級參考量表（示例）

評價需基于患者治療前后照片，由經(jīng)過良好培訓(xùn)的評價者，進(jìn)行第三方盲法評價。建議選取數(shù)碼相機(jī)，在相同角度、相同光源對受試者的正面、左右側(cè)面進(jìn)行拍攝。由于VISIA設(shè)備檢測結(jié)果不穩(wěn)定甚至出現(xiàn)錯誤（如檢測結(jié)果與醫(yī)生判定結(jié)果不一致），因此不適宜用于療效評價。VISIA設(shè)備可用于拍照，以評價治療前后效果。

2.次要有效性評價指標(biāo)

次要評價指標(biāo)可包括皮膚干燥度測試、膚色暗沉改善效果評分（可參考GASI）、患者滿意度評分等；此外，還需包括研究者評價和受試者評價的全局美容效果（GAIS），以及反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。

3.安全性評價指標(biāo)

安全性評價指標(biāo)建議包括不良事件（水腫、紅斑、瘀點(diǎn)/瘀斑、過敏反應(yīng)、感染、疼痛、局部刺激、過敏、丘疹、肉芽腫、結(jié)節(jié)、單純皰疹復(fù)發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復(fù)發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著、機(jī)械性劃痕及瘢痕等）、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價時間點(diǎn)的實驗室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

   （五）臨床試驗樣本量

考慮到該產(chǎn)品預(yù)期用于健康人群，注射后主要的不良事件可能包括水腫、紅斑、瘀點(diǎn)/瘀斑、過敏反應(yīng)、感染、疼痛、局部刺激、過敏、丘疹、肉芽腫、結(jié)節(jié)、單純皰疹復(fù)發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復(fù)發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著、機(jī)械性劃痕及瘢痕等，結(jié)合不良事件的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，建議可用于評價產(chǎn)品安全有效的受試者數(shù)量不少于400例（試驗組和對照組各200例）。在此基礎(chǔ)上，注冊申請人需基于主要有效性評價指標(biāo)進(jìn)行樣本量估算，以確認(rèn)該產(chǎn)品的有效性。臨床方案中需明確基于主要有效性評價的樣本量統(tǒng)計計算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計算過程。

在確定樣本量時，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。

   （六）臨床隨訪時間

醫(yī)療器械臨床試驗隨訪時間需同時考慮產(chǎn)品預(yù)期效果的維持時間和產(chǎn)品安全性評價。觀察時間點(diǎn)應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、1周、2周、4周，以及長期安全性觀察時間點(diǎn)，如，臨床上通常連續(xù)注射三次，每注射一次間隔一個月，建議安全性評價觀察至少注射療程結(jié)束后三個月。

（七）統(tǒng)計分析

全分析集（FAS）需包括所有入組實施了注射并至少進(jìn)行過一次有效性評價的受試者，無論其是否違背方案。FAS集對于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補(bǔ)方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。對于因違背研究方案而被剔除的以及未能完成研究得脫落/失訪受試者，需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需進(jìn)行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響，基線組間均衡性分析一般在FAS集的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

需按照臨床方案中的統(tǒng)計處理方法對主要評價指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效）是否成立。需在臨床試驗報告中報告所有注射后發(fā)生的不良事件（無論是否認(rèn)為與試驗器械有關(guān)）。報告不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、詳細(xì)內(nèi)容和嚴(yán)重程度，并分析其與產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施、持續(xù)時間和最終結(jié)果需予以明確。

需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時間點(diǎn)上的基于全局美容效果（GAIS）和反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表繪制曲線圖以評價產(chǎn)品臨床效果隨時間變化的規(guī)律性。

需明確受試者配套使用的注射器械、注射的具體方法，如用量、次數(shù)、部位、層次（一般在真皮層）等，包括但不限于單點(diǎn)注射劑量、單次總注射劑量、治療次數(shù)、禁忌部位等信息，以支持產(chǎn)品說明書中使用方法的確定。