引言：醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指在具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。臨床試驗(yàn)是以受試人群（樣本）為觀察對(duì)象，觀察試驗(yàn)器械在正常使用條件下作用于人體的效應(yīng)或?qū)θ梭w疾病、健康狀態(tài)的評(píng)價(jià)能力，以推斷試驗(yàn)器械在預(yù)期使用人群（總體）中的效應(yīng)。由于醫(yī)療器械的固有特征，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)有其自身特點(diǎn)。

一、確定醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?zāi)康模?/strong>

臨床試驗(yàn)需設(shè)定明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康?。申?qǐng)人可綜合分析試驗(yàn)器械特征、非臨床研究情況、已在中國(guó)境內(nèi)上市（下文簡(jiǎn)稱(chēng)已上市）同類(lèi)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康?。臨床試驗(yàn)?zāi)康臎Q定了臨床試驗(yàn)各設(shè)計(jì)要素，包括主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、對(duì)照試驗(yàn)的比較類(lèi)型等，進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)樣本量。

二、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類(lèi)型和特點(diǎn)

（一）平行對(duì)照設(shè)計(jì)

隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可使臨床試驗(yàn)影響因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評(píng)價(jià)者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評(píng)價(jià)偏倚，被認(rèn)為可提供高等級(jí)的科學(xué)證據(jù)，通常被優(yōu)先考慮。對(duì)于某些醫(yī)療器械，此種設(shè)計(jì)的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn)。

（二）配對(duì)設(shè)計(jì)

對(duì)于治療類(lèi)產(chǎn)品，常見(jiàn)的配對(duì)設(shè)計(jì)為同一受試對(duì)象的兩個(gè)對(duì)應(yīng)部位同時(shí)接受試驗(yàn)器械和對(duì)照治療，試驗(yàn)器械和對(duì)照治療的分配需考慮隨機(jī)設(shè)計(jì)。配對(duì)設(shè)計(jì)主要適用于器械的局部效應(yīng)評(píng)價(jià)，具有一定的局限性。例如，對(duì)于面部注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的臨床試驗(yàn)，配對(duì)設(shè)計(jì)在保證受試者基線一致性上比平行對(duì)照設(shè)計(jì)具有優(yōu)勢(shì)，但試驗(yàn)中一旦發(fā)生系統(tǒng)性不良反應(yīng)則難以確認(rèn)其與試驗(yàn)器械或?qū)φ掌餍档南嚓P(guān)性，且需要排除面部左右側(cè)局部反應(yīng)的互相影響。因此，申請(qǐng)人考慮進(jìn)行配對(duì)設(shè)計(jì)時(shí)，需根據(jù)產(chǎn)品特征，綜合考慮該設(shè)計(jì)類(lèi)型的優(yōu)勢(shì)和局限性，恰當(dāng)進(jìn)行選擇，并論述其合理性。

對(duì)于診斷器械，若試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的診斷準(zhǔn)確性，常見(jiàn)的配對(duì)設(shè)計(jì)為同一受試者/受試樣品同時(shí)采用試驗(yàn)器械和診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類(lèi)器械來(lái)進(jìn)行診斷。

（三）交叉設(shè)計(jì)

在交叉設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，每位受試者按照隨機(jī)分配的排列順序，先后不同階段分別接受兩種或兩種以上的治療/診斷。此類(lèi)設(shè)計(jì)要求前一階段的治療/診斷對(duì)后一階段的另一種治療/診斷不產(chǎn)生殘留效應(yīng)，后一階段開(kāi)始前，受試者一般需回復(fù)到基線狀態(tài)，可考慮在兩個(gè)干預(yù)階段之間安排合理的洗脫期。

（四）單組設(shè)計(jì)

單組試驗(yàn)的實(shí)質(zhì)是將主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的有效性/安全性。與平行對(duì)照試驗(yàn)相比，單組試驗(yàn)的固有偏倚是非同期對(duì)照偏倚，由于時(shí)間上的不同步，可能引起選擇偏倚、混雜偏倚、測(cè)量偏倚和評(píng)價(jià)偏倚等，應(yīng)審慎選擇。在開(kāi)展單組試驗(yàn)時(shí)，需要對(duì)可能存在的偏倚進(jìn)行全面分析和有效控制。

三、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象

根據(jù)試驗(yàn)器械預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體。綜合考慮對(duì)總體人群的代表性、臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對(duì)象對(duì)總體人群的代表性，如適應(yīng)癥、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評(píng)價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。

四、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)價(jià)指標(biāo)反映器械作用于受試對(duì)象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮推餍档念A(yù)期效應(yīng)設(shè)定。在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確規(guī)定各評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察目的、定義、觀察時(shí)間點(diǎn)、指標(biāo)類(lèi)型、測(cè)定方法、計(jì)算公式（如適用）、判定標(biāo)準(zhǔn)（適用于定性指標(biāo)和等級(jí)指標(biāo)）等，并明確規(guī)定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。指標(biāo)類(lèi)型通常包括定量指標(biāo)（連續(xù)變量，如血糖值）、定性指標(biāo)（如有效和無(wú)效）、等級(jí)指標(biāo)（如優(yōu)、良、中、差）等。對(duì)于診斷器械，臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括定性檢測(cè)的診斷準(zhǔn)確性（靈敏度、特異性、預(yù)期值、似然比、ROC曲線下面積等）或檢測(cè)一致性（陽(yáng)性/陰性一致性、總一致性、KAPA值等），以及定量檢測(cè)回歸分析的斜率、截距和相關(guān)系數(shù)等。

五、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的比較類(lèi)型和檢驗(yàn)假設(shè)

（一）比較類(lèi)型

臨床試驗(yàn)的比較類(lèi)型包括優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)。采用安慰對(duì)照的臨床試驗(yàn)，需進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)。采用療效/安全性公認(rèn)的已上市器械或標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行對(duì)照的臨床試驗(yàn)，可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)。

優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性?xún)?yōu)于對(duì)照器械/標(biāo)準(zhǔn)治療方法/安慰對(duì)照，且其差異大于預(yù)先設(shè)定的優(yōu)效界值，即差異有臨床實(shí)際意義。由于試驗(yàn)器械特征、對(duì)照和主要評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素的不同，部分優(yōu)效性檢驗(yàn)沒(méi)有考慮優(yōu)效性界值，申請(qǐng)人需論述不考慮優(yōu)效性界值的理由。等效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性與對(duì)照器械的差異不超過(guò)預(yù)先設(shè)定的等效區(qū)間，即差異在臨床可接受的范圍內(nèi)。非劣效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性如果低于對(duì)照器械，其差異小于預(yù)先設(shè)定的非劣效界值，即差異在臨床可接受范圍內(nèi)。在優(yōu)效性檢驗(yàn)中，如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理且執(zhí)行良好，試驗(yàn)結(jié)果可直接確證試驗(yàn)器械的療效/安全性。在等效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)中，試驗(yàn)器械的療效/安全性建立在對(duì)照器械預(yù)期療效/安全性的基礎(chǔ)上。

（二）界值

無(wú)論優(yōu)效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)或非劣效性試驗(yàn)，要從臨床意義上確認(rèn)試驗(yàn)器械的療效/安全性，均需要在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段制定界值并在方案中闡明。優(yōu)效界值是指試驗(yàn)器械與對(duì)照器械之間的差異具有臨床實(shí)際意義的最小值。等效或非劣效界值是指試驗(yàn)器械與對(duì)照器械之間的差異不具有臨床實(shí)際意義的最大值。優(yōu)效界值、非劣效界值均為預(yù)先制定的一個(gè)數(shù)值，等效界值需要預(yù)先制定優(yōu)側(cè)、劣側(cè)兩個(gè)數(shù)值。

界值的制定主要考慮臨床實(shí)際意義，需要被臨床認(rèn)可或接受。理論上，非劣效界值的確定可采用兩步法，一是通過(guò)Meta分析估計(jì)對(duì)照器械減去安慰效應(yīng)后的絕對(duì)效應(yīng)或?qū)φ掌餍档南鄬?duì)效應(yīng)M1，二是結(jié)合臨床具體情況，在考慮保留對(duì)照器械效應(yīng)的適當(dāng)比例1-f后，確定非劣效界值M2（M2=f×M1）。f越小，試驗(yàn)器械的效應(yīng)越接近對(duì)照器械，一般情況下，f的取值在0～0.5之間。制定等效界值時(shí)，可用類(lèi)似的方法確定下限和上限。

（三）檢驗(yàn)假設(shè)

試驗(yàn)方案需明確檢驗(yàn)假設(shè)和假設(shè)檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)假設(shè)依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定，假設(shè)檢驗(yàn)方法依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和主要評(píng)價(jià)指標(biāo)類(lèi)型確定。附錄1提供了部分試驗(yàn)設(shè)計(jì)和比較類(lèi)型下的檢驗(yàn)假設(shè)舉例，供參考。

六、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的樣本量估算

臨床試驗(yàn)收集受試人群中的療效/安全性數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)分析將基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)論推斷到與受試人群具有相同特征的目標(biāo)人群。為實(shí)現(xiàn)樣本（受試人群）代替總體（目標(biāo)人群）的目的，臨床試驗(yàn)需要一定的受試者數(shù)量（樣本量）。樣本量大小與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的變異度呈正相關(guān)，與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的組間差異呈負(fù)相關(guān)。

樣本量一般以臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算。需在臨床試驗(yàn)方案中說(shuō)明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計(jì)算方法。附錄2提供了樣本量估算公式的樣例，供參考。確定樣本量的相關(guān)要素一般包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類(lèi)型和比較類(lèi)型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的類(lèi)型和定義、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床實(shí)際意義的界值、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)（如預(yù)期有效率、均值、標(biāo)準(zhǔn)差等）、Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違背的比例等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性試驗(yàn)（如有）的結(jié)果來(lái)估算，需要在臨床試驗(yàn)方案中明確這些估計(jì)值的確定依據(jù)。一般情況下，Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025，Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率β設(shè)定為不大于0.2，預(yù)期受試者脫落和方案違背的比例不大于0.2，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。

七、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮的其他因素

由于器械的固有特征可能影響其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需對(duì)以下因素予以考慮：

（一）器械的工作原理

器械的工作原理和作用機(jī)理可能與產(chǎn)品性能/安全性評(píng)價(jià)方法、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否恰當(dāng)相關(guān)。

（二）使用者技術(shù)水平和培訓(xùn)

部分器械可能需要對(duì)使用者進(jìn)行技能培訓(xùn)后才能被安全有效地使用，例如手術(shù)復(fù)雜的植入器械。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需考慮使用器械所必需的技能，研究者技能應(yīng)能反映產(chǎn)品上市后在預(yù)期用途下的器械使用者的技能范圍。

（三）學(xué)習(xí)曲線

部分器械使用方法新穎，存在一定的學(xué)習(xí)曲線。當(dāng)臨床試驗(yàn)過(guò)程中學(xué)習(xí)曲線明顯時(shí)，試驗(yàn)方案中需考慮在學(xué)習(xí)曲線時(shí)間內(nèi)收集的信息（例如明確定義哪些受試者是學(xué)習(xí)曲線時(shí)間段的一部分）以及在統(tǒng)計(jì)分析中報(bào)告這些結(jié)果。如果學(xué)習(xí)曲線陡峭，可能會(huì)影響產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的相關(guān)內(nèi)容和用戶培訓(xùn)需求。

（四）人為因素

在器械設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程中，對(duì)器械使用相關(guān)的人為因素的研究可能會(huì)指導(dǎo)器械的設(shè)計(jì)或使用說(shuō)明書(shū)的制定，以使其更安全，更有效，或讓受試者或醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士更容易使用。

八、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析

（一）分析數(shù)據(jù)集的定義

意向性分析（Intention To Treat，簡(jiǎn)稱(chēng)ITT）原則是指主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者，基于所有隨機(jī)化受試者的分析集通常被稱(chēng)為ITT分析集。理論上需要對(duì)所有隨機(jī)化受試者進(jìn)行完整隨訪，但實(shí)際中很難實(shí)現(xiàn)。

臨床試驗(yàn)常用的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）。需根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康?，遵循盡可能減少試驗(yàn)偏倚和防止Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤增加的原則，在臨床試驗(yàn)方案中對(duì)上述數(shù)據(jù)集進(jìn)行明確定義，規(guī)定不同數(shù)據(jù)集在有效性評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)中的地位。全分析集為盡可能接近于包括所有隨機(jī)化的受試者的分析集，通常應(yīng)包括所有入組且使用過(guò)一次器械/接受過(guò)一次治療的受試者，只有在非常有限的情形下才可剔除受試者，包括違反了重要的入組標(biāo)準(zhǔn)、入組后無(wú)任何觀察數(shù)據(jù)的情形。符合方案集是全分析集的子集，包括已接受方案中規(guī)定的治療、可獲得主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察數(shù)據(jù)、對(duì)試驗(yàn)方案沒(méi)有重大違背的受試者。若從全分析集和符合方案集中剔除受試者，一是需符合方案中的定義，二是需充分闡明剔除理由，需在盲態(tài)審核時(shí)闡明剔除理由。安全性數(shù)據(jù)集通常應(yīng)包括所有入組且使用過(guò)一次器械/接受過(guò)一次治療并進(jìn)行過(guò)安全性評(píng)價(jià)的受試者。

需同時(shí)在全分析集、符合方案集中對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)二者結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信度。當(dāng)二者結(jié)論不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)差異進(jìn)行充分的討論和解釋。如果符合方案集中排除的受試者比例過(guò)大，或者因排除受試者導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)論的根本性變化（由全分析集中的試驗(yàn)失敗變?yōu)榉戏桨讣械脑囼?yàn)成功），將影響臨床試驗(yàn)的可信度。

全分析集和符合方案集在優(yōu)效性試驗(yàn)和等效性或非劣效性試驗(yàn)中所起作用不同。一般來(lái)說(shuō)，在優(yōu)效性試驗(yàn)中，應(yīng)采用全分析集作為主要分析集，因?yàn)樗艘缽男圆畹氖茉囌叨赡艿凸懒睡熜В谌治黾姆治鼋Y(jié)果是保守的。符合方案集顯示試驗(yàn)器械按規(guī)定方案使用的效果，與上市后的療效比較，可能高估療效。在等效性或非劣效性試驗(yàn)中，用全分析集所分析的結(jié)果并不一定保守。

（二）缺失值和離群值

缺失值（臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)缺失）是醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)結(jié)果偏倚的潛在來(lái)源，在臨床試驗(yàn)方案的制定和執(zhí)行過(guò)程中應(yīng)采取充分的措施盡量減少數(shù)據(jù)缺失。對(duì)于缺失值的處理方法，特別是主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的缺失值，需根據(jù)具體情形，在方案中遵循保守原則規(guī)定恰當(dāng)?shù)奶幚矸椒?，如末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（Last Observation Carried Forward, LOCF）、基線觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（Baseline Observation Carried Forward, BOCF）等。必要時(shí)，可考慮采用不同的缺失值處理方法進(jìn)行敏感性分析。

不建議在統(tǒng)計(jì)分析中直接排除有缺失數(shù)據(jù)的受試者，因?yàn)樵撎幚矸绞娇赡芷茐娜虢M的隨機(jī)性、破壞受試人群的代表性、降低研究的把握度、增加Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率。

對(duì)于離群值的處理，需要同時(shí)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)兩方面考慮，尤其是醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案中未預(yù)先規(guī)定處理方法，在實(shí)際資料分析時(shí)，需要進(jìn)行敏感性分析，即比較包括和不包括離群值的兩種試驗(yàn)結(jié)果，評(píng)估其對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

（三）統(tǒng)計(jì)分析方法

1.統(tǒng)計(jì)描述

人口學(xué)指標(biāo)、基線數(shù)據(jù)一般需選擇合適的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)（如均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)等）進(jìn)行描述以比較組間的均衡性。

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)，需同時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。值得注意的是，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不能得出兩組等效或非劣效的結(jié)論。

次要評(píng)價(jià)指標(biāo)通常采用統(tǒng)計(jì)描述和差異檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2.假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)

在確定的檢驗(yàn)水平（通常為雙側(cè)0.05）下，按照方案計(jì)算假設(shè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其相應(yīng)的P值，做出統(tǒng)計(jì)推斷，完成假設(shè)檢驗(yàn)。對(duì)于非劣效性試驗(yàn)，若P≤α，則無(wú)效假設(shè)被拒絕，可推斷試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組。對(duì)于優(yōu)效性試驗(yàn)，若P≤α，則無(wú)效假設(shè)被拒絕，可推斷試驗(yàn)組臨床優(yōu)效于對(duì)照組。對(duì)于等效性試驗(yàn)，若P1≤α和P2≤α同時(shí)成立，則兩個(gè)無(wú)效假設(shè)同時(shí)被拒絕，推斷試驗(yàn)組與對(duì)照組等效。

亦可通過(guò)構(gòu)建主要評(píng)價(jià)指標(biāo)組間差異置信區(qū)間的方法達(dá)到假設(shè)檢驗(yàn)的目的，將置信區(qū)間的上限和/或下限與事先制定的界值進(jìn)行比較，以做出臨床試驗(yàn)結(jié)論。按照方案中確定的方法計(jì)算主要評(píng)價(jià)指標(biāo)組間差異的（1-α）置信區(qū)間，α通常選取雙側(cè)0.05。對(duì)于高優(yōu)指標(biāo)的非劣效性試驗(yàn)，若置信區(qū)間下限大于-?（非劣效界值），可做出臨床非劣效結(jié)論。對(duì)于優(yōu)效性試驗(yàn)，若置信區(qū)間下限大于?（優(yōu)效界值），可做出臨床優(yōu)效結(jié)論。對(duì)于等效性試驗(yàn)，若置信區(qū)間的下限和上限在（-?，?）（等效界值的劣側(cè)和優(yōu)側(cè)）范圍內(nèi)，可做出臨床等效結(jié)論。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)，建議同時(shí)采用假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)方法。

3.基線分析

除試驗(yàn)器械及相應(yīng)治療方式外，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)常常受到受試者基線變量的影響，如疾病的分型和程度、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的基線數(shù)據(jù)等。因此，在試驗(yàn)方案中應(yīng)識(shí)別可能對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有重要影響的基線變量，在統(tǒng)計(jì)分析中將其作為協(xié)變量，采用恰當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ鐓f(xié)方差分析方法等），對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行校正，以修正試驗(yàn)組和對(duì)照組間由于協(xié)變量不均衡而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響。協(xié)變量的確定依據(jù)以及相應(yīng)的校正方法的選擇理由應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中予以說(shuō)明。對(duì)于沒(méi)有在臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的協(xié)變量，通常不進(jìn)行校正，或僅將校正后的結(jié)果作為參考。

4.中心效應(yīng)

在多個(gè)中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)，可在較短時(shí)間內(nèi)入選所需的病例數(shù)，且樣本更具有代表性，結(jié)果更具有推廣性，但對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響因素更為復(fù)雜。

在多個(gè)中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)，需要組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，組織對(duì)參與臨床試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用和維護(hù)的培訓(xùn)，以確保在臨床試驗(yàn)方案執(zhí)行、試驗(yàn)器械使用方面的一致性。當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)易受主觀影響時(shí)，建議采取相關(guān)措施（如對(duì)研究者開(kāi)展培訓(xùn)后進(jìn)行一致性評(píng)估，采用獨(dú)立評(píng)價(jià)中心，選擇背對(duì)背評(píng)價(jià)方式等）以保障評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的一致性。盡管采取了相關(guān)質(zhì)量控制措施，在多中心臨床試驗(yàn)中，仍可能出現(xiàn)因不同中心在受試者基線特征、臨床實(shí)踐（如手術(shù)技術(shù)、評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)）等方面存在差異，導(dǎo)致不同中心間的效應(yīng)不盡相同。當(dāng)中心與處理組間可能存在交互作用時(shí)，需在臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先規(guī)定中心效應(yīng)的分析策略。當(dāng)中心數(shù)量較多且各中心病例數(shù)較少時(shí)，一般無(wú)需考慮中心效應(yīng)。

在多個(gè)中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)，各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)的比例需與總樣本的比例基本相同。當(dāng)中心數(shù)量較少時(shí)，建議按中心進(jìn)行分層設(shè)計(jì)，使各中心試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)的比例基本相同。

九、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的偏倚和隨機(jī)誤差

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮偏倚和隨機(jī)誤差。偏倚是偏離真值的系統(tǒng)誤差的簡(jiǎn)稱(chēng)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和數(shù)據(jù)分析過(guò)程中均可引入偏倚，偏倚可導(dǎo)致錯(cuò)誤的試驗(yàn)結(jié)論。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量避免或減少偏倚。

統(tǒng)計(jì)量的隨機(jī)誤差受臨床試驗(yàn)樣本量的影響。一方面，較大的樣本量可提供更多的數(shù)據(jù)，使器械性能/安全性評(píng)價(jià)的隨機(jī)誤差更小。另一方面，更大的樣本量可能引入更大的偏倚，導(dǎo)致無(wú)臨床意義的差異變得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)該旨在使試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。