一次性使用高壓造影注射器及附件產(chǎn)品注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對一次性使用高壓造影注射器及附件產(chǎn)品（以下簡稱“高壓造影注射器及附件”）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對高壓造影注射器及附件的一般要求，注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于高壓造影注射器及附件注冊申報資料的準備及產(chǎn)品技術審評的參考。

高壓造影注射器及附件是指與造影劑高壓注射裝置配套用于推注造影劑的醫(yī)療器械，一般由高壓造影注射器、連接管、吸藥器等組成，產(chǎn)品無菌提供，一次性使用。

本指導原則不適用于高壓造影注射器有源裝置、輸液用高壓管路。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.申請表

（1）確認產(chǎn)品的類別及分類編碼，該產(chǎn)品按照第三類醫(yī)療器械管理，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中06醫(yī)用成像器械目錄下05X射線附屬及輔助設備項下05造影劑注射裝置，或06醫(yī)用成像器械目錄下10磁共振輔助設備項下01磁共振造影注射裝置。

（2）產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）及有關規(guī)定。

2.產(chǎn)品列表

應詳細列明申報產(chǎn)品各型號規(guī)格及其結(jié)構(gòu)組成配置。

（二）綜述資料

1.概述

產(chǎn)品描述應全面、詳細，至少應包括申報產(chǎn)品名稱、預期用途、工作原理、原材料（明確牌號等基本信息）、結(jié)構(gòu)組成及相應圖示、尺寸（活塞、活塞座、連接管等尺寸）、容量、技術性能指標、使用方法、區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等。

2.型號規(guī)格

說明產(chǎn)品的型號規(guī)格及劃分依據(jù)，說明型號規(guī)格表述方式中每一字母、數(shù)字或符號的代表含義，寫明各型號規(guī)格所有結(jié)構(gòu)組成及配置，如高壓造影注射器數(shù)量及公稱容量、連接管類型及具體數(shù)量、吸藥器類型及具體數(shù)量。明確各型號規(guī)格的區(qū)別,可采用對比表對不同型號規(guī)格產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、配合使用的器械及相關參數(shù)、性能指標加以描述，必要時應提供差異部分的圖示說明。

3.包裝說明

應包括各型號規(guī)格產(chǎn)品包裝信息，并應當說明與滅菌方法相適應的初包裝信息。

4.適用范圍和禁忌證

注冊申請人應說明預期與其配合使用的器械。

該類產(chǎn)品與高壓注射裝置配套使用，供醫(yī)療部門在進行數(shù)字減影血管造影（DSA）、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、超聲成像（US）等檢查用。所適用的檢查類型應與產(chǎn)品實際相符。

注冊申請人應當明確說明該器械不適宜應用的某些疾病、情況或特定的人群。

5.與已上市產(chǎn)品的比較

注冊申請人應綜述同品種/類似產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢。描述本次申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品/前代產(chǎn)品的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、預期用途、產(chǎn)品設計、原材料、作用機理、生產(chǎn)制造工藝、滅菌方式、性能指標、已上市國家或地區(qū)等。已上市產(chǎn)品可包括本企業(yè)或其它企業(yè)已上市的同類產(chǎn)品/前代產(chǎn)品。

6.其他需說明的內(nèi)容。預期與其他醫(yī)療器械或通用產(chǎn)品組合使用的應當提供說明；應當說明系統(tǒng)各組合醫(yī)療器械間存在的連接方式；明確相關醫(yī)療器械的關鍵性能參數(shù)（如配套設備的最大壓力設置和容量設置）。

（三）非臨床資料

至少應包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品風險管理資料

按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。注冊申請人在產(chǎn)品準備申請注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；綜合剩余風險是可接受的；已有適當方法獲得相關生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。產(chǎn)品風險管理報告包括風險分析、風險評價和風險控制的產(chǎn)品風險管理資料。至少應包括：

1.1 產(chǎn)品安全特征清單。建議注冊申請人參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關特征的問題，但識別風險的來源并不局限于此。注冊申請人應對該類產(chǎn)品進行充分的風險識別，風險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學文獻、實驗室檢測、動物試驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標簽標識、專家共識等。對于風險識別信息的來源企業(yè)應具體說明，并提交有關支持文件或文獻。

1.2 產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系）。申請者應指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。對該類產(chǎn)品進行危害判定時，至少應有但不限于以下幾方面：

1.2.1原材料的生物學和化學危害

如材料的生物不相容，材料變更等產(chǎn)生的風險。同時還應特別關注藥物相容性信息。

1.2.2生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害

包括生物學、化學、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應、組件破裂、功能失效、標識不清等。同時還應特別關注如：

A.熱原反應。熱原反應是一次性醫(yī)用醫(yī)療器械最嚴重的不良反應之一。應注意兩點：a）熱原是用滅菌的方法無法消除的；b）除內(nèi)毒素外化學致熱物質(zhì)亦可引起熱原反應。因此，不能以單純檢測內(nèi)毒素的存在與否來判定有無熱原反應的潛在風險，必須從生產(chǎn)工藝及過程控制來確保防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。

B.潔凈生產(chǎn)環(huán)境。

C.工藝用水。

D.添加劑、粘接劑、助劑、輔劑的殘留。

1.2.3產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害

如包裝破損、標識不清等。

1.2.4滅菌過程可能產(chǎn)生危害

如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等。

1.2.5產(chǎn)品的使用過程中可能產(chǎn)生的危害

如每次使用前未正確排出注射器針筒及連接管路內(nèi)的空氣引起患者氣泡血栓癥發(fā)生，從注射器針筒中取出活塞充裝造影劑造成針筒污染，連接管和管式吸藥器錯誤連接、一次性使用產(chǎn)品重復使用帶來的器械故障或患者感染等。

1.3 風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總。

申請者應在產(chǎn)品生命全周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內(nèi)。申請者可通過產(chǎn)品設計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術性能指標的制定、動物試驗、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限于以上所述。

2.產(chǎn)品技術要求

產(chǎn)品技術要求主要包括醫(yī)療器械成品的可進行客觀判定的功能性、安全性指標和檢測方法。對宣稱的影響產(chǎn)品的安全有效的技術參數(shù)，若適宜，應在產(chǎn)品技術要求中予以規(guī)定。技術指標應不低于相關的國家標準或行業(yè)標準，產(chǎn)品技術要求中的試驗方法應為已驗證的方法。對于相關行業(yè)標準、國家標準或國際標準中不適用的推薦要求條款，應說明不適用的原因。

常見的技術指標包括以下幾點（不限于此）：

（1）外觀

（2）保護套、保護帽

（3）與外界隔離（如適用）

（4）6%魯爾圓錐接頭

（5）微粒污染

（6）造影注射器（潤滑劑、透明度、刻度線與標志、圓錐接頭、密合性）

（7）吸藥器（穿刺式吸藥器瓶塞穿刺器及進氣器件、管式吸藥器）

（8）連接管路（尺寸、連接牢固性、密合性、單向閥）

（9）化學性能（可萃取金屬含量、酸堿度、易氧化物、環(huán)氧乙烷殘留-如適用）

（10）生物性能（無菌、細菌內(nèi)毒素）

建議根據(jù)產(chǎn)品特點和在臨床上所需達到的性能，增加相應的技術指標要求。注冊申請人還應考慮主要成分、添加劑、助劑、非預期/不期待物質(zhì)等是否存在潛在毒性等問題，必要時在產(chǎn)品技術要求中設定相應的指標加以控制。

3.產(chǎn)品檢驗報告

產(chǎn)品檢測選取的型號規(guī)格應當能代表本注冊單元內(nèi)其它產(chǎn)品的安全性和有效性，若申報的產(chǎn)品包括多個型號規(guī)格，應對選取典型性型號規(guī)格的理由進行詳細說明，充分考慮產(chǎn)品的原材料、結(jié)構(gòu)形式、組成、包裝材料、滅菌方式、不同規(guī)格的生產(chǎn)工藝和預期用途等因素。對于有差異的產(chǎn)品，建議分別選取典型性型號，進行差異性檢測。

4.原材料控制

應明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所需全部材料（包括加工助劑、潤滑劑、粘接劑等）的化學名稱、供應商名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學結(jié)構(gòu)式/分子式、組成比例（如適用）、分子量及分子量分布（如適用）等。原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供所用原材料的質(zhì)量控制標準、檢驗報告及相關研究資料。

注冊申請人應結(jié)合高壓造影注射器及附件的臨床應用、具體性能等，說明原材料的選擇依據(jù)，提交相關資料以說明各原材料的安全性、有效性，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關毒理學數(shù)據(jù)和臨床應用史等支持資料。對于首次應用于該類醫(yī)療器械的新材料，應提供該材料適合用于產(chǎn)品預期臨床用途的相關研究資料。

5.產(chǎn)品性能研究

應提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關的其它指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎。應根據(jù)產(chǎn)品的性能特點，制定適合產(chǎn)品的技術指標和檢驗方法，并說明依據(jù)，提供設計驗證資料。

產(chǎn)品的性能指標包括但不限于以下幾點：外觀、保護套、保護帽、與外界隔離（如適用）、魯爾圓錐接頭、微粒污染、造影注射器（潤滑劑、透明度、刻度線與標志、圓錐接頭、密合性）、穿刺式吸藥器瓶塞穿刺器及進氣器件、管式吸藥器、連接管路（尺寸、連接牢固性、密合性、單向閥）、可萃取金屬含量、酸堿度、易氧化物、環(huán)氧乙烷殘留（如適用）、無菌、細菌內(nèi)毒素。

注冊申請人還應提交申報產(chǎn)品與高壓造影注射設備的適配性研究資料。對于注冊申請人所宣稱的適配設備，需提交申報產(chǎn)品與設備適配性研究資料。明確申報產(chǎn)品與設備連接位置的配合尺寸，對于適配性相關性能的驗證應能模擬臨床使用最惡劣情況。

結(jié)合申報產(chǎn)品的特點，開展證明產(chǎn)品安全性、有效性的其它性能研究并提供研究資料（如適用）。

6.生物相容性評價研究

生物相容性評價資料應包括：

（1）生物相容性評價的依據(jù)、項目和方法。

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

建議按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：評價與試驗》進行生物學評價。產(chǎn)品與血路間接接觸，接觸時間為短期接觸，建議進行的生物相容性評價項目包括急性全身毒性、細胞毒性、皮內(nèi)反應、致敏、溶血和熱原。

7.滅菌工藝研究

參照GB 18279.1 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求》、GB 18280.1 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分： 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》和GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認并進行常規(guī)控制，并應開展以下方面的確認：

（1）產(chǎn)品與滅菌過程的適應性：應考察滅菌工藝過程對于高壓造影注射器及附件性能的影響。

（2）包裝與滅菌過程的適應性。

（3）應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。無菌保證水平（SAL）應達到1×10-6。

（4）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應當明確殘留物信息、控制標準及采取的處理方法，并提供研究資料。

8.產(chǎn)品有效期和包裝研究

應提供產(chǎn)品有效期的驗證資料。在穩(wěn)定性研究中應監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關鍵參數(shù)，如在產(chǎn)品技術要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測試方法的驗證資料。應考慮加速/實時老化對于終產(chǎn)品的影響。還應通過無菌檢測、包裝完整性檢測證明產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無菌狀態(tài)。

產(chǎn)品包裝驗證可根據(jù)有關國內(nèi)、國際標準（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM D4169等）進行，提交產(chǎn)品在最差的銷售、貯存、運輸和老化情況下保持完整性的驗證資料。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性，例如產(chǎn)品包裝在最惡劣的溫度、濕度條件下運輸過程的測試。

9.其他

對于符合免于進行臨床試驗醫(yī)療器械條件的高壓造影注射器及附件，注冊申請人提交申報產(chǎn)品相關信息與《免于進行臨床評價的醫(yī)療器械目錄》所述內(nèi)容的對比資料，以及申報產(chǎn)品與《免于進行臨床評價的醫(yī)療器械目錄》中已獲準境內(nèi)上市醫(yī)療器械的對比說明和相應支持性資料。

（四）臨床評價資料

對于不符合免于進行臨床評價醫(yī)療器械條件的造影注射器及附件，應在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》進行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照該指導原則要求的項目和格式出具評價報告，或通過臨床試驗來論證產(chǎn)品臨床應用的安全有效性。

（五）產(chǎn)品說明書、標簽

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的要求，同時，還應滿足以下要求：

1.應清晰注明一次性使用，不可重復使用。

2.進口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容應忠實于原文，提交產(chǎn)品隨附的完整版原文說明書、標簽及中文翻譯件。

3.產(chǎn)品適用范圍及相關性能介紹所宣稱內(nèi)容應有充分的支持資料，不能夸大。

4.使用說明應詳細說明所申報產(chǎn)品的技術特征，寫明申報產(chǎn)品與高壓造影注射設備或器械配合使用時的具體操作步驟（如排出空氣、連接緊密等）。

5.語言應清晰、準確，應提供關于使用步驟、使用環(huán)境、使用限制、不良反應、危險（源）的完整信息。

6.在說明書中明確產(chǎn)品的禁忌癥、針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良事件及處理措施等。

警示信息應寫明所有導致產(chǎn)品功能不良或?qū)κ褂谜呋蚧颊咴斐晌：Φ囊阎樾位蚴录?。如注射器針筒及連接管路空氣未完全排出引起的氣泡血栓癥等。

7.建議明確與造影注射器及附件產(chǎn)品進行過適配性驗證的高壓造影注射設備的基本信息。

8.建議注明“本產(chǎn)品的使用應符合醫(yī)療部門相關操作規(guī)范及相關法規(guī)的要求，僅限于經(jīng)培訓的醫(yī)護人員使用”或類似的警示性語言。

9.其他應載明的內(nèi)容。

（六）質(zhì)量管理體系文件

應至少提交產(chǎn)品描述信息、一般生產(chǎn)信息，包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.生產(chǎn)工藝及控制

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù)、生產(chǎn)過程中需要進行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關證明性資料。明確關鍵工序和特殊工序的控制參數(shù)，并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學性能、生物性能的影響。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應進行確認。

明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，明確其毒理學信息，提供支持性證據(jù)，并進行安全性評估。

2.生產(chǎn)場地

若產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

三、參考文獻

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）[Z].2021.

[2]《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）[Z].2021.

[3]《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）[Z].2014.

[4]YY/T 0614《一次性使用高壓造影注射器及附件》[S].

四、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心