引言：醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評與注冊質(zhì)量管理體系考核，是我國醫(yī)療器械上市審批的兩種主要活動，由藥監(jiān)局下屬兩個獨立團(tuán)隊完成，兩個團(tuán)隊的協(xié)作對醫(yī)療器械上市審批風(fēng)險控制非常必要。近日，藥監(jiān)總局發(fā)聲，加強(qiáng)技術(shù)審評與注冊質(zhì)量管理體系核查關(guān)聯(lián)。上海、浙江是較早將技術(shù)審評和注冊質(zhì)量管理體系核查關(guān)聯(lián)的省市，如審評人員參與體系考核等等。

技術(shù)審評、注冊質(zhì)量管理體系核查均是醫(yī)療器械注冊管理中的重要組成部分，其中，技術(shù)審評是基于質(zhì)量管理體系有效運行的產(chǎn)品研判過程中產(chǎn)生的證明產(chǎn)品安全有效有關(guān)的驗證、確認(rèn)文件進(jìn)行技術(shù)和風(fēng)險層面的綜合評估，評價產(chǎn)品的安全性、有效性，提出產(chǎn)品是否可以上市的技術(shù)意見；注冊環(huán)節(jié)質(zhì)量管理體系核查是對研發(fā)和生產(chǎn)過程的符合性考核，是對注冊申請人保證醫(yī)療器械安全、有效的質(zhì)量管理能力進(jìn)行審核，評價產(chǎn)品的質(zhì)量可控性，出具質(zhì)量管理體系是否符合的意見。加強(qiáng)技術(shù)審評與注冊質(zhì)量管理體系核查之間的關(guān)聯(lián)，能更加完整的對醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全有效進(jìn)行評價。
　　政策推動 二者缺一不可
　　醫(yī)療器械是一類特殊商品，是在符合要求的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的產(chǎn)品，事關(guān)公眾健康，國家對其實施全生命周期監(jiān)管。在我國，醫(yī)療器械上市實行注冊制度。
　　《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》開宗明義，其目的是為了保證醫(yī)療器械的安全、有效，保障人體健康和生命安全?！?a href="http://anderson-farm.com/service_show.aspx?id=66" target="_blank" title="醫(yī)療器械注冊">醫(yī)療器械注冊管理辦法》進(jìn)一步明確，醫(yī)療器械注冊是藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)醫(yī)療器械注冊人的申請，依照法定程序，對其擬上市醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價，以決定是否同意其申請的過程。
　　醫(yī)療器械技術(shù)審評是醫(yī)療器械注冊重要的技術(shù)支撐，只有經(jīng)技術(shù)審評認(rèn)為符合安全有效性評價要求的產(chǎn)品，才可以合法上市。技術(shù)審評進(jìn)行的是系統(tǒng)性評價，評價的對象是醫(yī)療器械安全性、有效性研究及其結(jié)果，評價的結(jié)果是產(chǎn)品的安全、有效，有效的質(zhì)量管理體系是評價安全有效的前提和保證。
　　與此同時，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》還規(guī)定，醫(yī)療器械注冊申請人和備案人應(yīng)當(dāng)建立與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系，并保持有效運行。所以，在注冊申報前，申請人就應(yīng)當(dāng)建立符合要求的質(zhì)量管理體系。
　　2015年6月，國家藥監(jiān)部門發(fā)布了《境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作程序（暫行）》（以下簡稱《程序》），對國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱中心）與省級藥品監(jiān)督管理部門的工作銜接、體系核查的內(nèi)容、核查時限、核查結(jié)果、核查結(jié)果的反饋、核查結(jié)果與產(chǎn)品注冊審評的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了規(guī)定。根據(jù)相關(guān)要求，藥品監(jiān)督管理部門在組織產(chǎn)品技術(shù)審評時，對申請人進(jìn)行與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系核查，境內(nèi)第三類醫(yī)療器械由國家醫(yī)療器械技術(shù)審評中心通知相應(yīng)省級藥品監(jiān)督管理部門開展核查。
　　《程序》規(guī)定，申請人應(yīng)當(dāng)在注冊受理后10個工作日內(nèi)向相應(yīng)省級藥品監(jiān)督管理部門提交體系核查資料，省級藥品監(jiān)督管理部門收到體系核查資料后，30個工作日內(nèi)完成質(zhì)量體系核查工作，核查應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及相關(guān)附錄要求開展。同時，在核查過程中，應(yīng)當(dāng)對企業(yè)注冊檢驗用樣品和臨床試驗用樣品的真實性進(jìn)行核查。該《程序》的發(fā)布，保證了技術(shù)審評與質(zhì)量管理體系核查工作的統(tǒng)一和銜接，有效規(guī)范和促使企業(yè)保證相應(yīng)樣品真實。通過明確的、可操作性強(qiáng)的條款要求，確保了注冊質(zhì)量管理體系核查工作的開展，對技術(shù)審評工作提供有力支持。
　　加強(qiáng)關(guān)聯(lián) 提高審評科學(xué)性
　　為加強(qiáng)技術(shù)審評工作與注冊質(zhì)量管理體系核查的關(guān)聯(lián)，提高技術(shù)審評的科學(xué)性，中心于2018年10月發(fā)布了《醫(yī)療器械技術(shù)審評中心參與境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查操作規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）。
　　在具體實施層面，《規(guī)范》對參與形式、參與原則、現(xiàn)場審評要求、制定現(xiàn)場審評主要關(guān)注點等作出明確規(guī)定。
　　參與形式方面，《規(guī)范》明確中心派出人員在注冊環(huán)節(jié)質(zhì)量管理體系核查時，以審評員身份開展現(xiàn)場審評。現(xiàn)場審評是指在境內(nèi)第三類醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）注冊質(zhì)量管理體系核查現(xiàn)場檢查時，中心派出相關(guān)人員對被檢查產(chǎn)品的科學(xué)性開展的審評工作。
　　現(xiàn)場審評的范圍是對于創(chuàng)新醫(yī)療器械、優(yōu)先審批醫(yī)療器械、屬同品種首個醫(yī)療器械的注冊申請，中心原則上要求相關(guān)審評人員參與注冊體系核查。其他情形注冊申請，各審評部可視情況決定是否參與。
　　現(xiàn)場審評要求方面，提出參與現(xiàn)場審評的審評人員應(yīng)具有相關(guān)產(chǎn)品的審評經(jīng)驗，并經(jīng)過中心統(tǒng)一培訓(xùn)；現(xiàn)場審評前應(yīng)當(dāng)查閱被檢查產(chǎn)品注冊申報資料，掌握產(chǎn)品有關(guān)情況；審評人員開展現(xiàn)場審評的目的是進(jìn)一步確認(rèn)注冊申報資料中的關(guān)鍵信息，解決審評過程中的疑問，發(fā)現(xiàn)研發(fā)及生產(chǎn)過程中的風(fēng)險點；現(xiàn)場檢查過程應(yīng)當(dāng)記錄，為后續(xù)審評提供支持。
　　制定現(xiàn)場審評主要關(guān)注點方面，提出審評人員結(jié)合產(chǎn)品審評工作，在現(xiàn)場審評過程中重點關(guān)注以下內(nèi)容：（一）設(shè)計開發(fā)：企業(yè)的設(shè)計開發(fā)程序文件、計劃書、決定書、圖紙、工藝流程、工藝規(guī)范、設(shè)備人員要求、評審報告、驗證方案、驗證報告、確認(rèn)報告等。（二）原材料：企業(yè)的采購清單、供方評價（如評價準(zhǔn)則、評價記錄、評價結(jié)果）、合格供方名錄、采購合同（包括技術(shù)協(xié)議）、采購記錄、進(jìn)貨檢驗記錄、驗收標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告等。檢查企業(yè)的采購控制程序是否與注冊申報資料一致，包括原材料的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、驗證報告，以及供應(yīng)商的相關(guān)信息。（三）生產(chǎn)管理：企業(yè)生產(chǎn)管理過程中的工藝流程圖、關(guān)鍵工序/特殊過程控制點、操作規(guī)程（如作業(yè)指導(dǎo)書、工藝卡等）、生產(chǎn)記錄、留樣等。（四）生產(chǎn)檢驗：企業(yè)相關(guān)設(shè)備檢驗規(guī)程、試驗記錄等，特殊情況下可以調(diào)取原始數(shù)據(jù)/圖譜等方式，了解檢測過程是否真實、可靠、可追溯。（五）其他：1.對照《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》（簡稱《基本原則》，關(guān)注證明《基本原則》符合性相關(guān)證據(jù)的原始資料。2.查看申請人對風(fēng)險點采取的控制方法，是否按照《基本原則》2.1.3提出的設(shè)計消除、防護(hù)報警和提供安全信息的原則進(jìn)行了有效控制。3.查看設(shè)計轉(zhuǎn)換后的不合格品的記錄、評審和處理措施。
　　申請人在良好的質(zhì)量管理體系下開展研發(fā)活動是確保醫(yī)療器械產(chǎn)品安全有效的重要前提，技術(shù)審評與注冊質(zhì)量管理體系核查不是孤立的兩個環(huán)節(jié)?；谛枰_展現(xiàn)場審評，可以幫助審評員更加客觀全面地了解產(chǎn)品，進(jìn)一步提升審評工作的科學(xué)性。據(jù)統(tǒng)計，《規(guī)范》發(fā)布至今，中心共開展現(xiàn)場審評133次。
　　提高效率 信息化系統(tǒng)顯特效
　　為進(jìn)一步強(qiáng)化醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作，提升信息化水平，保證注冊審查秩序，中心于2019年12月完成了技術(shù)審評信息化系統(tǒng)調(diào)整，同時完成了該系統(tǒng)配套各省藥監(jiān)局?jǐn)?shù)字認(rèn)證證書（CA證書）電子簽章制作工作，實現(xiàn)了注冊環(huán)節(jié)質(zhì)量管理體系核查工作啟動、核查結(jié)果文件接收的電子化。
　　此項工作也是中心于2019年建立電子化申報系統(tǒng)后的進(jìn)一步擴(kuò)展，通過信息化手段加強(qiáng)與省級藥品監(jiān)督管理部門的聯(lián)系，減少因函件往來導(dǎo)致的時間延誤，是進(jìn)一步提高工作效率、提升質(zhì)量的新舉措。
　　2020年1月1日，醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查信息化相應(yīng)功能正式啟用。新冠肺炎疫情期間，該系統(tǒng)為應(yīng)急產(chǎn)品快速保質(zhì)保量完成注冊審批發(fā)揮了重要的作用。
　　關(guān)注問題 及時提交核查資料
　　2015年至今，醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作開展順利，但仍存在核查結(jié)果超期未回情況，這將導(dǎo)致技術(shù)審評工作無法按時完成。據(jù)統(tǒng)計，超期未回的大部分原因均是由于申請人未按照程序要求提交體系核查資料而導(dǎo)致。
　　需要注意的是，申請人提出注冊申請，說明已具備全面的質(zhì)量管理體系，其申報的產(chǎn)品是在合理的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的正式產(chǎn)品，而非研發(fā)的樣品。檢驗、臨床試驗用產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)是在合格的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的產(chǎn)品。所以，申請人應(yīng)當(dāng)在提出注冊申請后，隨時可接受質(zhì)量管理體系核查。
　　為保證注冊質(zhì)量管理體系核查工作順利開展，技術(shù)審評工作順利完成，申請人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照《程序》要求在時限內(nèi)提交注冊體系核查資料，省級藥監(jiān)部門在收到注冊質(zhì)量管理體系核查資料后按照《程序》要求在時限內(nèi)完成注冊質(zhì)量體系核查工作。