引言：2019年11月4日，國家藥監(jiān)總局醫(yī)療器械注冊審評中心發(fā)布關(guān)于公開征求《血液透析設備注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見稿）》意見的通知，面向公眾公開征求意見。

各有關(guān)單位：
　　為規(guī)范3D打印脊柱融合器產(chǎn)品的注冊申報和技術(shù)審評，提高技術(shù)審評工作效率，統(tǒng)一審評尺度，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心2019年度醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導原則制修訂計劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》。經(jīng)文獻匯集、調(diào)研討論，形成征求意見稿（附件1）。
　　為使該指導原則更具有科學合理性及實際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關(guān)領域的專家、學者、管理者及從業(yè)人員提出意見或建議，推動指導原則的豐富和完善。
　　請將意見或建議填寫至反饋意見表（附件2）以電子郵件的形式于2019年11月30日前反饋我中心審評四部。
　　聯(lián)系人：翟豹  張家振
　　電話： 010-86452828、010-86452803
　　電子郵箱：zhaibao@cmde.org.cn，zhangjz@cmde.org.cn
　　附件：1. 3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見稿）
　　　　　2. 3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見稿）反饋意見表

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家藥品監(jiān)督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2019年11月4日

附件：

3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則

本指導原則旨在幫助和指導申請人對3D打印（下稱：增材制造）脊柱融合器產(chǎn)品注冊申報資料進行準備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導原則是對增材制造脊柱融合器產(chǎn)品注冊申報資料的一般性的原則要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于脊柱融合器，通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融等增材制造工藝制造。本指導原則不包括對特殊設計的產(chǎn)品如自穩(wěn)定型、可撐開型、分體組合式等椎間融合器的要求，但適用部分可以參考本指導原則中相應的技術(shù)內(nèi)容。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（總局令第19號）相關(guān)要求，可以根據(jù)產(chǎn)品實際情況，增加表征具體材料和熱源的特征詞。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

應描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學成分及比例。如適用，應明確材料的化學名稱、牌號及符合標準。

產(chǎn)品通常為單一組件，由TC4或TC4 ELI鈦合金粉末通過激光或電子束在粉末床中熔融逐層制造，可實現(xiàn)脊柱融合器實體加強結(jié)構(gòu)與上下終板表面三維多孔結(jié)構(gòu)的一體化制造。

型號規(guī)格中應描述產(chǎn)品各型號的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和公差。明確型號規(guī)格的劃分原則，例如脊柱融合器的高度、長度、寬度和傾角等尺寸信息。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

通過增材制造技術(shù)制造的脊柱融合器，提供了椎體間的穩(wěn)定支撐，維持椎間隙高度，其上下終板表面具有三維多孔結(jié)構(gòu)，可以促進椎體融合。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

該類產(chǎn)品一般由激光或者電子束熔融等技術(shù)進行制備，申報產(chǎn)品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標、適用范圍不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元。還應符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

包括但不僅限于以下標準：

GB/T 228.1金屬材料 拉伸試驗 第1部分 室溫試驗方法

GB/T 10610 產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范(GPS) 表面結(jié)構(gòu) 輪廓法 評定表面結(jié)構(gòu)的規(guī)則和方法

GB/T 5168 α-β鈦合金高低倍組織檢驗方法

GB/T 4698 (所有部分) 海綿鈦、鈦及鈦合金化學分析方法

GB/T 13810 外科植入物用鈦及鈦合金加工材

GB/T 33582-2017 機械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學分析通用原則

GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測方法

YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用

YY/T 1427-2016外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動態(tài)腐蝕試驗的測試溶液和條件

YY/T 1552-2017外科植入物 評價金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法

GB/T 14233.1醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法

GB/T 14233.2醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法

GB/T 16886.1醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗

GB/T 35021 增材制造 工藝分類及原材料

GB/T 35351 增材制造 術(shù)語

GB/T 36984外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測方法

YY/T 1502     脊柱植入物 椎間融合器

YY/T 0343   外科金屬植入物液體滲透檢驗

YY/T 0640   無源外科植入物 通用要求

YY/T 0466.1  醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求

YY/T 0959   脊柱植入物 椎間融合器力學性能試驗方法

YY/T 0960   脊柱植入物 椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗方法

GB 18278系列標準

GB 18279 系列標準

GB 18280 系列標準

WS310.2-2016《醫(yī)院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》

ASTM F2077 Test Methods for Intervertebral Body Fusion Devices

ASTM F2267 Standard Test Method for Measuring Load Induced Subsidence of Intervertebral Body Fusion Device Under Static Axial Compression

ASTM F2119 Standard Test Method for Evaluation of MR Image Artifacts from Passive Implants

ASTM F2182 Standard Test Method for Measurement of Radio Frequency Induced Heating Near Passive Implants During Magnetic Resonance Imaging

ASTM F2213 Standard Test Method for Measurement of Magnetically Induced Torque on Medical Devices in the Magnetic Resonance Environment

ISO 17296-2:2015    Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock

ISO 17296-3:2014    Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods

ISO 17296-4:2014    Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing

ISO 19227：2018 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements

ASTM WK60265 New Guide for Assessing the Removal of Additive Manufacturing Residues in Medical Devices Fabricated by Powder Bed Fusion

ASTM F3122-14 Standard Guide for Evaluating Mechanical Properties of Metal Materials Made via additive manufacturing process

ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies

ISO/ASTM52915:2016 Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2

ISO/ASTM 52901:2017 Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts

ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles – Terminology

ISO/ASTM 52910:2018 Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations

ASTM F2924-12 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion

ASTM F3001-14 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) with Powder Bed Fusion

ASTM F3091/F3091M-14 Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials

ASTM F3049-14 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes

FDA-2016-D-1210   Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途

該產(chǎn)品與脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)配合使用，用于頸椎、胸腰椎融合手術(shù)時提供椎體間的穩(wěn)定支撐，維持椎間隙高度，促進椎體融合。

（七）產(chǎn)品的主要風險

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別產(chǎn)品的設計、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過程、后處理、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)植入過程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被恰當?shù)貙嵤⒔?jīng)過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設計、制造、出廠后流通和臨床應用的相關(guān)信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關(guān)資料，至少應包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.原材料質(zhì)控要求

對于合金粉末材料應該提供詳細的材質(zhì)單，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實密度、流動性等，并應明確其所符合的標準。若原材料外購，需明確原材料供應商并附其資質(zhì)證明文件、供銷關(guān)系證明文件（供銷協(xié)議）、質(zhì)量標準及驗證報告。

企業(yè)應對粉末可回收次數(shù)、篩分方法、新舊粉末混合比例（如適合）等進行規(guī)定，并提供粉末回收情況對打印過程和產(chǎn)品相關(guān)性能影響的驗證資料。

2．關(guān)于多孔部分最小結(jié)構(gòu)單元

應提供產(chǎn)品打印最小結(jié)構(gòu)單元的選擇和設定依據(jù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等的質(zhì)控范圍和確定依據(jù)。

3. 理化性能研究及缺陷控制

明確增材制造的終產(chǎn)品化學成分、顯微組織及符合標準，說明其與打印方向、打印位置等之間的關(guān)系。

產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)、實體結(jié)構(gòu)的力學性能可分別通過同工藝樣塊或試棒進行研究，應考慮增材制造后不同結(jié)構(gòu)的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能等。不同結(jié)構(gòu)的靜態(tài)強度、疲勞強度、彈性模量、彈塑性應力應變關(guān)系等，可為產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設計和有限元分析過程提供依據(jù)。

采用合適的手段對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷進行監(jiān)測，如絲徑斷裂、閉孔等，并制定可接受依據(jù)。

4. 產(chǎn)品的金屬離子析出研究

增材制造過程中，粉體經(jīng)逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過程，如工藝參數(shù)及后處理不當，產(chǎn)品較塑形加工材存在組織不均勻性及殘余應力等不利因素，可能引起產(chǎn)品的耐腐蝕性能下降，加之多孔結(jié)構(gòu)表面積的增大，可能導致析出的合金元素離子濃度增高。建議針對產(chǎn)品的耐腐蝕性能及離子析出行為進行研究，應明確引用的標準、試驗方法、試驗介質(zhì)、溫度等，并對其可接受性進行論證，應考量表面積大小、孔隙率、打印方向、位置、新舊粉末混合等因素對結(jié)果的影響，選取最差情況進行試驗。

5. 產(chǎn)品的機械性能

最差情況的選擇應結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測試、產(chǎn)品設計特征和有限元模擬等生物力學分析。如必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。

（1）3D打印脊柱融合器的動靜態(tài)力學試驗

建議按照YY/T 0959標準實施的動靜態(tài)力學性能試驗，頸椎融合器提供包括壓縮、剪切和扭轉(zhuǎn)的動靜態(tài)力學和沉陷測試報告，胸腰椎融合器提供包括壓縮、剪切的動靜態(tài)力學和沉陷測試報告。測試報告應包含測試樣品信息、設備型號、工裝材質(zhì)、加載方式、椎間盤高度、實際試驗圖片、各個樣品動靜態(tài)測試載荷位移曲線、數(shù)據(jù)處理、樣品失效模式等相應信息。請考慮不同型號規(guī)格融合器的植骨區(qū)尺寸、側(cè)孔尺寸、傾角、長度、寬度和高度等因素，分別選取頸椎和胸腰椎融合器的最差情況進行上述試驗，并提供選擇依據(jù)。如果采用有限元分析法，請?zhí)峁┯邢拊治鰣蟾?，包含模擬力學試驗加載條件，提供網(wǎng)格劃分、邊界條件、收斂性、應力應變云圖等信息，根據(jù)結(jié)果分析論證產(chǎn)品型號規(guī)格最差情況選擇的合理性。請分別提供頸椎和腰椎融合器產(chǎn)品的力學性能試驗結(jié)果在臨床應用中可接受的依據(jù)，對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的力學性能差異，需分析論證可接受性。

（2）3D打印脊柱融合器的靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗

建議按照YY/T 0960規(guī)定的試驗方法評價3D打印脊柱融合器在靜態(tài)軸向壓縮載荷下的沉陷傾向。通過測試獲得的融合器剛度Kd和系統(tǒng)剛度Ks用以計算聚氨酯泡沫塊Kp，反映椎間融合器沉陷或嵌入到椎體終板的傾向，Kp值小，說明融合器發(fā)生沉陷的傾向大，反之，說明融合器發(fā)生沉陷的傾向小。

（3）3D打印脊柱融合器的抗沖擊性能

考慮3D打印脊柱融合器在打入椎體間隙時可能由于沖擊載荷而發(fā)生斷裂的風險，建議結(jié)合椎間融合器結(jié)構(gòu)設計（多孔結(jié)構(gòu)和實體結(jié)構(gòu)）、持取器與融合器的機械配合設計、不同植入椎間隙的阻力等因素，提供3D打印脊柱融合器的抗沖擊性能研究資料。

6.生物相容性

申報產(chǎn)品的生物相容性評價，應結(jié)合產(chǎn)品耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，應進行必要的生物相容性試驗。

7.熱原和細菌內(nèi)毒素

考慮增材制造工藝中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的脫落以及細菌尸體的殘留，需要針對熱原和細菌內(nèi)毒素進行驗證。

8．MRI相容性測試

如申請人對申報產(chǎn)品進行了MRI相容性的相關(guān)驗證，應根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力及偽影評估結(jié)果。如申請人未對申報產(chǎn)品進行MRI相容性的相關(guān)驗證，應重點明確該產(chǎn)品尚未在磁共振(MRI)環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風險。

9. 清洗和滅菌

清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應根據(jù)產(chǎn)品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應采用破壞性試驗對其清洗方法進行驗證。考慮到增材制造工藝的復雜性，其多孔結(jié)構(gòu)的清洗工藝驗證應由申請人完成。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標準。

對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議根據(jù)WS310.2-2016《醫(yī)院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》。采用其他滅菌方法的應提供方法合理性論證和工藝確認及過程控制報告。

10. 產(chǎn)品有效期和包裝

申報產(chǎn)品應參照現(xiàn)行有效的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)。老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)?。若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則應提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應分別提供驗證資料。

對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請人在申報產(chǎn)品注冊時應提供產(chǎn)品有效期的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息。

11.動物實驗：

產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)特征對骨長入效果的影響，可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床前動物實驗研究的技術(shù)審查指導原則》，如無法通過與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進行等同性論證，應通過動物實驗證明該多孔結(jié)構(gòu)對骨生長的效果，應關(guān)注植入后新骨形成、界面結(jié)合情況、骨長入深度、骨長入時間、局部組織反應的評價等。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

產(chǎn)品技術(shù)要求應按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》進行編寫。同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導原則或相關(guān)國家標準、行業(yè)標準以及產(chǎn)品的特點，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標和檢驗方法。3D打印脊柱融合器產(chǎn)品應同時參考《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導原則》和YY/T 1502的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標應針對終產(chǎn)品制定（限于產(chǎn)品尺寸無法取樣檢測的情形，可考慮同工藝樣塊或試棒），且性能指標不應低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準和/或強制性行業(yè)標準。檢驗方法應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應注明相應標準的編號和年代號。

3D打印脊柱融合器產(chǎn)品應考慮下列性能要求，必需時可對半成品規(guī)定性能要求：

1）產(chǎn)品材料的化學成分、顯微組織和力學性能應符合申報材料的相關(guān)標準。

對于不同的多孔結(jié)構(gòu)設計、不同增材制造工藝下的產(chǎn)品，均須對其進行力學性能的測試。若打印設備及參數(shù)（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等）對力學性能有影響，應分別制定性能指標。

2）產(chǎn)品表面質(zhì)量

產(chǎn)品的表面質(zhì)量應考慮其臨床置換要求滿足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。多孔結(jié)構(gòu)的表面質(zhì)量應考慮骨長入的性能。

外觀和表面缺陷應符合相關(guān)標準的要求。還應對其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進行檢查，不應出現(xiàn)未熔合、層間結(jié)合不良等缺陷。

3）尺寸及公差

產(chǎn)品尺寸標注需明確脊柱融合器的長度、寬度、高度和傾角。

4）脊柱融合器外表面多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)厚度等。

5）產(chǎn)品的力學性能要求

產(chǎn)品需明確壓縮剛度的性能指標，頸椎和胸腰椎融合器需分別規(guī)定。

6）產(chǎn)品的無菌檢測。

應確認滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學成份。無菌檢測按GB/T 14233.2和中華人民共和國藥典無菌檢查法規(guī)定進行。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應當是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。對增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗證過程，如設計軟件、打印設備、打印工藝、后處理工藝、清洗工藝等方面進行控制。

1. 增材制造軟件、設備和材料

1.1設計與軟件

論證患者影像數(shù)據(jù)采集、處理、傳輸、三維建模、性能預測（如力學分析）相關(guān)軟件的兼容性、容錯及可重復性、數(shù)據(jù)正確性和完整性，確保實現(xiàn)預期性能。應當明確所使用軟件名稱和版本號。當軟件需要更新及升級時，也必須進行再次確認。

1.2設備

建立完善的設備安全確認、操作確認、性能確認等制度，確保符合要求的設備在合格的環(huán)境中被正確的使用。定期對設備的控制程序進行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設備的控制程序更新或升級，應及時確認。

1.3材料

明確原材料和加工助劑的信息，包括材料或化學信息（通用名稱、化學名稱、商品名稱、材料供應商等），以及材料參數(shù)和包含測試方法的材料分析證書，建立對其原材料化學成分的檢驗方法。

2．打印工藝驗證

根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預期用途，明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù)，并論證合理性。同時，應驗證設備的穩(wěn)定性。應針對選用的增材制造工藝及工藝參數(shù)進行驗證，，證明滿足預期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，應論證其性能不低于原有要求。

研究下列參數(shù)對產(chǎn)品或組件的影像，包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。

3. 后處理方法以及驗證

后處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。

4. 清洗工藝驗證

明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標準。明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。

對生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均應說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性評價報告。

5. 注冊申請人應提交研制、生產(chǎn)場地的相關(guān)信息，如：場地平面圖。如有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料。進口醫(yī)療器械還應提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準該產(chǎn)品上市時的臨床評價資料。申請人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)申報注冊的，還應滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》的相關(guān)要求。臨床試驗參照《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導原則》, 主要評價指標以影像學終點為主要評價指標，充分考量脊柱融合器植入后的穩(wěn)定性及骨長入情況。次要評價指標記錄治療前后的功能評分的分值，計算改善率。安全性評價指標中需記錄融合器的移位、沉陷、斷裂、椎間隙高度丟失等相關(guān)不良事件。臨床觀察時間不少于6個月。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

應按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報告應參考通用術(shù)語標準，及時、準確上報。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求，還應符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

三、參考文件

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3．《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4．《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

5. 《中華人民共和國藥典》（2015年版）

6. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

7.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

8.《關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）

9.《決策是否開展醫(yī)療器械臨床前動物實驗研究的技術(shù)審查指導原則（征求意見稿）》

四、編寫單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心