醫(yī)療器械臨床試驗是指獲得醫(yī)療器械臨床試驗資格的醫(yī)療機構(gòu)對申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性按照規(guī)定進行試用或驗證的過程，目的是評價受試產(chǎn)品是否具有預期的安全性和有效性。

醫(yī)療器械臨床試驗中的統(tǒng)計學問題

《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》第十四條要求,醫(yī)療器械臨床試驗方案應當針對具體受試產(chǎn)品的特性,確定臨床試驗例數(shù)、持續(xù)時間和臨床評價標準,使試驗結(jié)果具有統(tǒng)計學意義.因此,醫(yī)療器械臨床試驗中的統(tǒng)計學問題是至關重要的,主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

（一）試驗的數(shù)據(jù)管理

為了保證臨床試驗的質(zhì)量,申辦者應指派有經(jīng)驗的監(jiān)查員對臨床試驗的全過程進行監(jiān)控.監(jiān)查員在研究者和數(shù)據(jù)管理員之間起著橋梁作用.為了保證數(shù)據(jù)的可溯源性,應做好以下幾點工作：

1、對每一臨床試驗的所有受試者,均應建立原始觀察記錄表（如病歷）和一式三聯(lián)、無碳復寫的病例報告表（CRF）.

2、在試驗實施過程中的每次隨訪后,研究者要及時、準確、完整、無誤清晰地填寫病例報告表.試驗結(jié)束后,病例報告表的原件應由監(jiān)查員送交數(shù)據(jù)管理員,其余兩份復印件分別由研究者和申辦者各執(zhí)一份,以便在試驗監(jiān)查及數(shù)據(jù)管理發(fā)現(xiàn)錯誤時對CRF進行及時、有效的修改和更正.

3、數(shù)據(jù)管理員應根據(jù)病例報告表建立數(shù)據(jù)庫,并保證數(shù)據(jù)庫運行的正確性.

對于研究時間很長、隨訪次數(shù)很多的臨床試驗,為了早日發(fā)現(xiàn)臨床試驗實施及CRF填寫中的問題、縮短數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的時間,可以采取每完成一次隨訪送一次CRF到數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析機構(gòu)的做法.

4、數(shù)據(jù)管理員還應對每一份病例報告表進行初步審核（目視檢查）.初步審核通過后,由兩名計算機數(shù)據(jù)錄入人員分別獨立地將病例報告表輸入數(shù)據(jù)庫中（兩遍錄入）,并用軟件對兩遍錄入的結(jié)果進行比較（兩遍核對的原則）.如果兩個數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)不一致,需對照原始病例報告表查出原因,進行范圍和邏輯檢查.

只有在試驗的全過程進行了嚴格的質(zhì)量控制,才能建立高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫,完成試驗計劃并達到最初的目的.

5、臨床統(tǒng)計學專家應根據(jù)臨床試驗方案和病歷報告表,采用國內(nèi)外公認的標準統(tǒng)計方法和統(tǒng)計分析軟件對數(shù)據(jù)進行分析,并寫出統(tǒng)計分析報告,以便提供給研究者作為撰寫臨床試驗報告的依據(jù).

（二）樣本量的計算

臨床試驗的目的是在目標人群的樣本中收集有關醫(yī)療器械安全性和有效性的證據(jù),然后用統(tǒng)計分析將試驗結(jié)論推廣到真實世界中與試驗人群具有相同特征的全部人群.因此,必須選擇有代表性的樣本進行臨床試驗,才能保證得到科學、有效的結(jié)論.

通常,為了評價試驗器械的有效性和安全性,應分別基于主要療效評價指標或安全指標計算樣本量,取其大者作為臨床試驗樣本量.

但是,基于安全性評價指標計算得出的樣本量往往很大,對于目前國內(nèi)廠家實力,臨床試驗難以實施.因此,目前國內(nèi)醫(yī)療器械臨床試驗的樣本量計算往往基于主要療效評價指標.

樣本量計算時,首先應基于研究目的建立研究假設.研究假設分為零假設（或無效假設）和備擇假設.例如,如果研究問題是“對于某個疾病,用試驗器械治療后,試驗器械組療效優(yōu)于對照組嗎”? 針對該問題的兩個假設是：

1、零假設H0.治療組療效不如對照組療效.

2、備擇假設H1.治療組療效優(yōu)于對照組療效.

實施者和研究者的目的就是要否定零假設,接受備擇假設,即治療組療優(yōu)于對照組療效,并將從樣本得出的結(jié)論推斷到總體.

在上述統(tǒng)計推斷過程中,可能會犯兩類決策錯誤,分別是Ⅰ類錯誤（也稱為α錯誤或假陽性錯誤）和Ⅱ類錯誤(也稱為β錯誤或假陰性錯誤).我們通常將α叫做顯著性水平,把1-β定義為檢驗效能,或把握度.

一般而言,臨床試驗中對Ⅰ類錯誤和Ⅱ類錯誤的大小是有明確規(guī)定的.通常情況下,α不得超過5%（0.05）,β不應大于20%(把握度不得低于80%).

在用于假設檢驗的樣本量計算中,不但要用到上述兩個錯誤概率,還應考慮檢驗的類型(有效、非劣效或等效),進行非劣效或等效試驗時必須指明有臨床意義的治療組與對照組療效的差值,即：由臨床專家確定的具有顯著臨床意義的結(jié)果變量間的差別.

總而言之,樣本的大小通常按照受試產(chǎn)品具體的特性、主要療效評價指標及其參數(shù)來確定.應將樣本量及其計算依據(jù)寫在臨床試驗方案中.一般來說,進行樣本量計算時,統(tǒng)計量應參照對照組已公開發(fā)表的國內(nèi)外文獻資料、國際標準、行業(yè)標準、部標或待測產(chǎn)品預試驗的結(jié)果來估算.

（三）偏倚的控制

偏倚又稱偏性,指在臨床試驗方案設計、實施及統(tǒng)計分析評價結(jié)果時,有關影響因素所致的系統(tǒng)誤差,使得器械療效或安全性的評價偏離真值.偏倚干擾得出正確的結(jié)論,在臨床試驗的全過程中均需防范其發(fā)生.有以下兩個重要的控制措施：

1、隨機化

多中心臨床試驗中,應采用中心隨機的方法,即保證各研究中心內(nèi)的治療組與對照組是均衡可比的.隨機分配表應由統(tǒng)計學專業(yè)人員使用國內(nèi)外公用的統(tǒng)計分析軟件產(chǎn)生,且具有可重現(xiàn)性.隨機分配表是用文件形式寫出的對受試者的處理安排,即處理的順序表.

2、盲法

臨床試驗的盲法根據(jù)設盲的程度不同分為雙盲、單盲和非盲（開放）.所需要的設盲程度取決于潛在偏性的強度和嚴重性.單盲設計使病人不知道自己進入的是治療組還是對照組；雙盲設計使病人和研究者都不知道那一組是治療組.

醫(yī)療器械臨床試驗由于倫理、可操作性或器械的特殊性,經(jīng)常無法進行盲法試驗,此時可進行非盲的臨床試驗.但是,無論是單盲或非盲的臨床試驗,均應制定相應的控制試驗偏倚的措施,使可能的偏倚達到最小.

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