口腔修復膜注冊審查指導原則（征求意見稿）

本指導原則旨在指導醫(yī)療器械注冊申請人對口腔修復膜注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則是對口腔修復膜注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關法規(guī)和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則所涉及的口腔修復膜是指口腔頜骨缺損區(qū)域修復重建時起到隔離軟組織長入的作用，引導骨組織/牙周組織再生，為骨組織愈合提供時間與空間。本指導原則也適用于引導口腔軟組織缺損修復的產(chǎn)品。

口腔修復膜材質主要涵蓋動物源性膠原蛋白材料、同種異體膠原蛋白材料、聚乳酸/聚己內酯等可吸收生物材料。

對于不可吸收口腔修復膜產(chǎn)品的適用部分可參考本導則。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或以產(chǎn)品臨床預期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《口腔科器械通用名稱命名指導原則》等相關法規(guī)的要求。本產(chǎn)品特征詞按照技術特點可包括“可吸收”“不可吸收”“修復”“屏障”等，按照材料組成可包括“膠原”等，按照臨床使用部位可包括“口腔”。如可吸收生物膜、口腔修復膜等。

2.分類編碼

依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》明確產(chǎn)品管理類別、分類子目錄名稱、一級產(chǎn)品類別、二級產(chǎn)品類別以及分類編碼。根據(jù)產(chǎn)品預期用途與作用機理，口腔修復膜產(chǎn)品為III類醫(yī)療器械，屬于17口腔科器械，一級產(chǎn)品類別為“17-08口腔植入及組織重建材料”，二級產(chǎn)品類別為“17-08-06骨填充及修復材料”。

3.注冊單元劃分的原則

產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。對于原材料成分不同時，需劃分為不同的注冊單元，產(chǎn)品結構組成或加工處理方式不同而導致產(chǎn)品性能指標不同時，原則上劃分為不同注冊單元。

例如，起屏障作用的膠原膜與軟組織修復的膠原膜，需劃分為不同的注冊單元；對于聚乳酸、聚己內酯材質的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊單元；對于生物源類產(chǎn)品，原材料來源的生物種類不同時，如豬心包、牛心包來源的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來源，組織來源不同時，如牛心包、牛跟腱組織來源，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來源，制備工藝不同的，如通過脫細胞、膠原提取工藝方式制備的，需劃分為不同的注冊單元。對于同一生物來源、組織來源、工藝處理的，如通過脫細胞處理的豬小腸粘膜下層組織制備的膠原膜，尺寸規(guī)格、外形設計不同的，可作為同一注冊單元。

4.產(chǎn)品列表

明確申報產(chǎn)品型號、規(guī)格的表述方式，明確型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結構組成、功能、產(chǎn)品特征、技術參數(shù)等內容。

（二）綜述資料

1.      器械及操作原理描述

闡述產(chǎn)品的原材料（若為生物或衍生物材料應明確其組織類型、取材部位、種屬、地理來源、年齡等）、結構及組成、使用方法及圖示、配合使用器械等，提供產(chǎn)品整體/局部結構示意圖（如分層結構、纖維排布方式）、掃描電鏡照片（如表面結構、橫截面結構、孔隙特性、纖維絲徑及分布）、產(chǎn)品降解信息（包括降解機理、降解產(chǎn)物及代謝途徑、預期降解時間），明確產(chǎn)品的交付狀態(tài)、滅菌方式、無菌有效期。

闡述產(chǎn)品的預期用途、工作原理或作用機理。

2.產(chǎn)品的適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符。

2.1適用范圍

適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認的術語或名詞。例如：產(chǎn)品與骨粉聯(lián)合使用，適用于口腔牙缺失需種植修復時起物理阻隔作用。

2.2預期使用環(huán)境

明確預期使用的地點（如醫(yī)療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

2.3適用人群

明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。

2.4禁忌證

通過風險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群（如適用），認為不推薦使用該產(chǎn)品，應當明確說明。

3.包裝說明

提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。需以圖片和文字相結合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內容物。通常情況下，該類產(chǎn)品以無菌狀態(tài)提供，申請人需詳細描述與產(chǎn)品滅菌方法相適用的無菌屏障系統(tǒng)信息。對于含液體包裝，需明確液體信息，并考慮液體與包材料的浸提情況、液體在產(chǎn)品表面沉淀情況。

4.研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，需提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。綜述同類產(chǎn)品國內外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。

5.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理或作用機理、原材料、生產(chǎn)工藝、結構組成、性能指標、適用范圍、使用方法及部位、降解性能、臨床應用效果等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用了新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能。

6.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準時間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、申請人采取的處理和解決方案、相關部門的調查處理情況等進行描述。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》），充分識別產(chǎn)品的設計、原材料、制造過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危險（源）、環(huán)境危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。對于動物源性材料制成的產(chǎn)品，需參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》、YY/T 0771動物源醫(yī)療器械系列標準進行風險管理控制。

風險管理報告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內容參考GB/T 42062第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時，申報資料中的風險管理報告需包括上述內容，將風險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。

3.產(chǎn)品技術要求的主要性能指標

產(chǎn)品技術要求需符合相關國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定確保產(chǎn)品安全、有效的技術要求。產(chǎn)品技術要求中試驗方法需依據(jù)有關國家標準、行業(yè)標準、國際標準制訂，或經(jīng)過驗證?？谇恍迯湍ぎa(chǎn)品可參考YY/T 1794《口腔膠原膜通用技術要求》等相關標準中適用的性能制定相應性能要求。

3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分的說明

列表說明產(chǎn)品的型號、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號、規(guī)格的劃分說明。

3.2性能指標

3.2.1物理和機械性能指標

3.2.1.1 外觀。

3.2.1.2 尺寸及公差。包含長度、寬度、厚度、特殊形狀或結構所涉及的其他尺寸及公差要求，注意避免出現(xiàn)型號規(guī)格交疊。

3.2.1.3 結構特性。包含孔徑大小、孔徑分布、孔隙率（適用于有制孔工藝設計的產(chǎn)品）、絲徑及分布（適用于有絲徑設計的產(chǎn)品）。

3.2.1.4 熱變性。對于可吸收膠原蛋白類產(chǎn)品，提供熱變性指標要求。

3.2.1.5 吸水性。

3.2.1.6 拉伸強度/剪切強度。

3.2.1.7 斷裂伸長率（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。

3.2.1.8 撕裂力（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。

3.2.1.9連接/結合強度（適用于多層結構或由不同部件連接的產(chǎn)品）。

3.2.2化學性能指標

根據(jù)技術特征制定合適的物理、化學性能要求。

3.2.3其他指標

3.2.3.1無菌。

3.2.3.2環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

3.3檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法（可參考本指導原則參考文獻中引用的相關標準）；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據(jù)及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

成品材料的部分化學性能要求可以產(chǎn)品技術要求附錄形式載明，例如材料的紅外光譜、比旋光度等。

4.檢驗報告及典型性產(chǎn)品確定原則

注冊申請人需提供符合醫(yī)療器械注冊申報法規(guī)文件要求的檢驗報告。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，同一注冊單元內所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性、涵蓋所有的性能指標，并提供典型性檢驗樣品的確定依據(jù)。

5.研究資料

5.1物理和機械性能研究

5.1.1非臨床物理和機械性能研究綜述

詳述產(chǎn)品技術要求中物理和機械性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究資料、文獻資料和/或標準文本。

5.1.2力學性能研究

提供產(chǎn)品拉伸強度、縫合強度（撕裂力）、斷裂伸長率、連接/結合強度（多層結構或由不同部件連接）研究資料，根據(jù)產(chǎn)品臨床實際使用情形，開展干態(tài)和/或濕態(tài)力學性能研究。對于吸水后膨脹的產(chǎn)品，需提供吸水膨脹前后產(chǎn)品尺寸、力學性能變化對比研究數(shù)據(jù)。

所提交研究報告應詳細明確各性能指標可接受的標準、具體試驗方法、驗證樣品批次及樣本量、試驗結果數(shù)據(jù)及試驗結論等。建議提供不同批次產(chǎn)品的性能驗證數(shù)據(jù)，驗證樣本量需有統(tǒng)計學考慮。

5.1.3結構特性研究

對于含有微孔結構設計的產(chǎn)品，提供孔隙結構的研究資料，如孔徑大小、孔徑分布、孔隙率（適用于有制孔工藝設計的產(chǎn)品）、絲徑及分布（適用于有絲徑設計的產(chǎn)品），詳述產(chǎn)品結構設計依據(jù)。對于采用交聯(lián)工藝產(chǎn)品，提供交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究資料。

5.1.4可用性研究

結合產(chǎn)品臨床使用情況，提供可用性研究資料，如縫針穿刺強度、柔順性、剛性等，明確結果的可接受性。

5.1.5 體外降解性能

需參考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509開展體外實時或加速降解試驗。應根據(jù)產(chǎn)品需明確試驗時間點設置依據(jù)及合理性，明確其評價方法，體外降解評價方法宜根據(jù)產(chǎn)品特性選擇使用，例如體外降解試驗需要的降解酶或其他試驗條件需要盡量模擬口腔環(huán)境，以達到可以真實反映產(chǎn)品降解周期的目的。若產(chǎn)品為采用交聯(lián)工藝制成，且預期可在人體中降解/吸收成分的產(chǎn)品，應提供交聯(lián)工藝、交聯(lián)度與降解周期的關聯(lián)性研究資料。評價和測定試驗組和對照組樣品的降解速率、降解均勻性、對于膠原類產(chǎn)品，測定產(chǎn)品力學及外觀形貌、質量、相對分子量等隨時間變化的規(guī)律；對于聚乳酸/聚己內酯，還需測定各時間節(jié)點樣品的分布或特性黏度、結晶度、降解產(chǎn)物的含量及與產(chǎn)品預期用途相關的性能等。建議觀察至降解穩(wěn)態(tài)，并說明產(chǎn)品預期在使用過程中降解完全的時間，對于力學性能指標，需提供降解過程中力學變化能夠滿足臨床需求的依據(jù)。如采用加速降解試驗，需選擇低于聚合物玻璃化轉變溫度或低于蛋白變性溫度的試驗條件。

5.2化學/材料表征研究

5.2.1非臨床化學/材料性能研究綜述

詳述產(chǎn)品技術要求中化學/材料性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究資料、文獻資料和/或標準文本。如果在制造過程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關殘留量是可接受的。必要時，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》，對植入物原材料及加工過程中引入的可瀝濾物進行分析和評價。

5.3生物學特性研究

生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學口腔醫(yī)療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》相關要求，生物相容性評價資料可以參考《醫(yī)療器械生物學評價指南》，必要時，開展生物學試驗。生物學評價終點一般包括細胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮內反應（或口腔粘膜刺激試驗）、遺傳毒性、亞慢性全身毒性、植入后局部反應（植入部位的選擇，盡量模擬真實臨床使用情況）、致熱性、細菌內毒素。

如果在制造過程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關殘留量是可接受的。必要時，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》，對植入物原材料及加工過程中引入的可瀝濾物進行分析和評價。

對于目標患者人群包括孕婦、哺乳期婦女、兒童或新生兒，以及含有潛在發(fā)育毒性關注化學物質的產(chǎn)品，宜考慮神經(jīng)發(fā)育毒性評價。測試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學成分含量，如有機溶劑、交聯(lián)劑等加工助劑殘留，并提供以上物質的人體限量/閾值及其確定依據(jù)。

若申報產(chǎn)品中的材料未在境內已上市的長期植入性醫(yī)療器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質，并應對材料的長期生物相容性進行評價，如遠期植入反應、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物或降解產(chǎn)物分析基礎上的毒代動力學研究等。

5.4生物安全性研究

對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質，參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風險分析、相應控制措施的描述及驗證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

對于含有同種異體材料成分的產(chǎn)品，提供涉及原材料來源控制的安全性資料，說明供者篩選方法。對于供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋體等），建議針對不同病原體采用精確、靈敏的檢測方法，并說明檢測所用的具體方法及依據(jù)等，如HIV病毒篩選需采用聚合酶鏈式反應（PCR）方法檢測。同種異體材料產(chǎn)品同時應提供病毒和/或傳染性病原體的風險分析并詳述相應的控制措施，參照《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證指導原則（2020年修訂版）》提供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗證試驗數(shù)據(jù)。提供涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

其中，關于滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝驗證，需注意所提交的研究資料需能證明經(jīng)選定的處理步驟，與處理前相比，病毒滴度總降低系數(shù)宜至少要達到六個對數(shù)（≥6logs）。并且原則上需至少有一個病毒去除/滅活步驟的降低系數(shù)達到4 logs以上（如因檢測方法的靈敏度造成檢測出的病毒降低系數(shù)接近但小于4 logs時，應盲傳三代，如無病毒檢出，亦可認為是有效地去除/滅活病毒步驟）。

為降低動物源性材料的免疫原性風險，一般需在生產(chǎn)工藝中采取相應處理措施以降低其免疫原性，如脫細胞處理、提純，以及采用其他物理或化學方法對具有潛在免疫原性的物質（如核酸、蛋白、多糖、脂質和其他小分子物質等）進行去除或對其抗原表位進行消除/隱藏。生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風險為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。

注冊申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品與已在境內上市產(chǎn)品在免疫原性影響因素（包括動物種類、取材組織、處理工藝原理、與人體接觸方式等）上的可比性和免疫原性風險評價相關文獻數(shù)據(jù)的充分性決定是否進行免疫毒理學試驗。如申報產(chǎn)品免疫原性風險與已上市產(chǎn)品無可比性，且無充分的文獻數(shù)據(jù)評價其免疫原性，則需進行免疫毒理學試驗。產(chǎn)品免疫原性風險評價方法應參考YY/T 16886.20/ISO 10993-20 《醫(yī)療器械生物學評價第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學試驗原則和方法》，具體的試驗方法也可參考YY/T 1465《醫(yī)療器械免疫原性評價方法》系列標準。

5.4動物試驗研究

參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗。如經(jīng)決策分析需開展動物試驗研究，可參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》中相關要求進行。

對于預期用于屏障作用的產(chǎn)品，如開展動物試驗研究，需選取合適的動物模型，如牙槽骨缺損修復動物試驗模型，以評估申報產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，說明牙槽骨骨缺損類型、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動物樣本量、觀察周期、觀察時間點、對照樣品、觀察指標、試驗分組（注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性。可包括試驗組、已上市同類產(chǎn)品對照組）等動物試驗設計要素的確定依據(jù)。如產(chǎn)品同時適用特殊人群，動物試驗設計時需做相應考慮。動物試驗觀察指標需考慮臨床觀察（如軟組織愈合情況，術區(qū)軟組織有無紅腫、開裂等不良反應，試驗動物精神狀態(tài)等）、影像學觀察（如成骨效果（牙槽嵴寬度/高度變化、缺損區(qū)域新生骨骨量、缺損區(qū)域新生骨骨體積））、病理組織學觀察（修復周期（降解周期，降解量、膜厚、質量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化）、組織長入、植入物血管化）等，通常情況下，建議觀察時間至少6個月。

對于預期用于軟組織修復的產(chǎn)品，如開展動物試驗研究，需選取合適的動物模型，如軟組織缺損修復動物試驗模型，以評估申報產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，說明缺損尺寸（如面積、大小、深度等）、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動物樣本量、觀察周期、觀察時間點、對照樣品、觀察指標、試驗分組（注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性。可包括試驗組、已上市同類產(chǎn)品對照組、空白對照組）等動物試驗設計要素的確定依據(jù)。如產(chǎn)品同時適用特殊人群，動物試驗設計時需做相應考慮。動物試驗觀察指標需考慮臨床觀察（如軟組織愈合情況，術區(qū)軟組織有無紅腫、開裂等不良反應，試驗動物精神狀態(tài)等）、大體觀察（如觀察創(chuàng)面修復情況、創(chuàng)面與周圍正常組織界線、有無炎性反應或病理變化）、病理組織學觀察（修復周期（降解周期，降解量、膜厚、質量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化）、植入物血管化、新生膠原量、新生膠原容積分數(shù)、新生血管量、特定結構組織形態(tài)的修復、上皮遷移速率）等，觀察時間根據(jù)組織修復情況進行設計。

5.5滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。

對于采用輻照滅菌產(chǎn)品，應明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。對于采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需明確環(huán)氧乙烷在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供確定依據(jù)。

5.6穩(wěn)定性研究

5.6.1貨架有效期

注冊申請人可參照適用的國內、國際標準或《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則（2022年修訂版）》中適用部分提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。醫(yī)療器械貨架有效期的驗證試驗通?？砂铀俜€(wěn)定性試驗、實時穩(wěn)定性試驗等，需根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特性選擇驗證方式。無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。在有效期研究中需監(jiān)測整個有效期內確保產(chǎn)品安全性和有效性的關鍵參數(shù)。實時穩(wěn)定性試驗結果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當加速穩(wěn)定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩(wěn)定性試驗結果為準。如采用加速老化，需要論證老化溫度對可吸收材料的影響。

注冊申請人需提交包裝研究資料，依據(jù)有關國內、國際標準對包裝進行分析研究和評價，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等?？刹捎冒b封口完整性檢測用于替代無菌檢測。包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗等。

5.6.2運輸穩(wěn)定性

注冊申請人需提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

5.7證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料

注冊申請人可根據(jù)實際生產(chǎn)工藝流程提交適用的工藝驗證資料。詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關鍵工藝和特殊過程，并說明其過程控制點。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對各種有機、無機雜質（如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等）的控制情況并提交相應的驗證資料。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。

（四）臨床評價資料

注冊申請人需在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

1. 同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)

詳見《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2. 申報產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)

申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產(chǎn)品臨床試驗，則需嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》。

申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》的要求提交相關資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

1.產(chǎn)品說明書和標簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關要求。

2.說明書需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。對產(chǎn)品預期使用者的技術知識、經(jīng)驗、教育背景、培訓、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。

3.動物源性材料產(chǎn)品明確過敏的提示。

4.對于特殊應用人群（如妊娠、哺乳期婦女，新生兒、兒童及生長發(fā)育中的青少年等）的特殊提示。

（六）質量管理體系文件

按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。

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