根據(jù)科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目惡性腫瘤早期診斷及篩查體外診斷試劑監(jiān)管科學(xué)研究課題計(jì)劃（項(xiàng)目編號(hào)：2022YFC2409900），按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2023年度醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，2024年1月22日，國(guó)家藥監(jiān)局組織編制了《腫瘤篩查用體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿)》，并面向公眾公開(kāi)征求意見(jiàn)。

腫瘤篩查用體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)腫瘤篩查用體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)腫瘤篩查用體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審查人員使用的指導(dǎo)性文件，不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

腫瘤篩查一般針對(duì)高發(fā)病率、高死亡率的腫瘤開(kāi)展篩查，相關(guān)腫瘤在早期階段被診斷時(shí)有有效的治療手段，患者在早期得到明確診斷較晚期得到診斷具有更好獲益，有效的篩查手段可通過(guò)實(shí)現(xiàn)疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療從而降低疾病發(fā)病率、死亡率，改善疾病人群生存質(zhì)量。

本指導(dǎo)原則所述腫瘤篩查用體外診斷試劑是指采用某種方法、原理，對(duì)來(lái)源于人的某種生物樣本中特定的蛋白質(zhì)、核酸等生物標(biāo)志物進(jìn)行體外定性/定量檢測(cè)，從而單獨(dú)或與其他檢查結(jié)果（如影像學(xué)檢查）聯(lián)合對(duì)于受試者是否罹患相關(guān)腫瘤、或者罹患相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估的體外診斷試劑。篩查檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的受試者做進(jìn)一步的診斷，確診病人接受治療，非病人與篩查檢測(cè)結(jié)果陰性者進(jìn)入隨訪(fǎng)和下一輪篩查。

根據(jù)腫瘤特點(diǎn)、被測(cè)生物標(biāo)志物特性以及產(chǎn)品臨床性能水平等因素，適用人群可能為滿(mǎn)足一定年齡、性別條件的人群（全人群），或上述人群中具有目標(biāo)腫瘤其他高風(fēng)險(xiǎn)因素的人群（高風(fēng)險(xiǎn)人群），或上述人群中不具有目標(biāo)腫瘤其他高風(fēng)險(xiǎn)因素的人群（一般風(fēng)險(xiǎn)人群）。說(shuō)明書(shū)中應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品適用的篩查人群。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)的產(chǎn)品，重點(diǎn)針對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)明確要求。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）篩查癌種的選擇

篩查癌種的選擇應(yīng)結(jié)合臨床需要、腫瘤流行病學(xué)特征、腫瘤自然史、已知風(fēng)險(xiǎn)因素、人群風(fēng)險(xiǎn)獲益分析、相關(guān)篩查技術(shù)成熟度和人群的可接受度（依從性）以及篩查成本效益比等因素綜合考慮。申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品預(yù)期篩查癌種的選擇提供充分的支持資料。相關(guān)支持證據(jù)應(yīng)基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)和中國(guó)人群疾病特征。

預(yù)期開(kāi)展篩查的癌種一般應(yīng)具有以下特點(diǎn)：

1.篩查的目標(biāo)腫瘤具有較高的發(fā)病率、患病率和死亡率，對(duì)人群健康和生命造成嚴(yán)重危害，是目標(biāo)人群現(xiàn)階段重大公共衛(wèi)生問(wèn)題；

2.目標(biāo)腫瘤自然史清晰，有足夠長(zhǎng)的臨床前期和可被識(shí)別的疾病標(biāo)識(shí)，有早期診斷的方法，且早期干預(yù)能顯著降低死亡率；

3.對(duì)目標(biāo)腫瘤不同階段的干預(yù)效果及其不良反應(yīng)有清楚的認(rèn)識(shí)；

4.對(duì)篩查出的不同階段疾病均有行之有效的診斷方法及后續(xù)干預(yù)方案，且早期治療效果優(yōu)于晚期治療。

在篩查癌種的選擇上可以充分借鑒國(guó)內(nèi)外已有研究成果，同時(shí)結(jié)合我國(guó)人群發(fā)病特征，選擇有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的、有共識(shí)的、預(yù)期具有明確獲益的癌種優(yōu)先進(jìn)行篩查的探索。

目前世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的、已確認(rèn)具有顯著人群和臨床獲益的篩查癌種包括結(jié)直腸癌、宮頸癌和乳腺癌。在此基礎(chǔ)上，各個(gè)國(guó)家根據(jù)自身國(guó)情對(duì)篩查癌種有所拓展，篩查癌種的選擇與不同國(guó)家的腫瘤疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療資源可及性等因素直接相關(guān)。

我國(guó)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)支持在宮頸癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌篩查的基礎(chǔ)上，增加開(kāi)展針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群的肺癌、食管癌、肝癌、胃癌和鼻咽癌等的篩查。其他癌種的篩查對(duì)于降低疾病負(fù)擔(dān)、改善患者生存是否有效尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

（二）臨床評(píng)價(jià)要求

1. 對(duì)于已有公認(rèn)篩查方法的腫瘤

這里所述“已有公認(rèn)篩查方法的腫瘤”指的是目標(biāo)篩查的腫瘤已在我國(guó)具有公認(rèn)的人群篩查路徑和方案的情形，例如國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家癌癥中心等國(guó)內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)已發(fā)布相關(guān)腫瘤篩查指南，癌癥篩查的人群獲益有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證據(jù)級(jí)別和強(qiáng)度比較高，并得到臨床廣泛認(rèn)可。

針對(duì)如上情形，如申報(bào)產(chǎn)品適用的目標(biāo)腫瘤及目標(biāo)篩查人群與已有篩查方法完全一致，檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果有適當(dāng)?shù)摹⒖煽焖匍_(kāi)展的疾病診斷方法以及適宜的干預(yù)措施，則申請(qǐng)人可通過(guò)下述方法開(kāi)展臨床試驗(yàn)證明產(chǎn)品臨床性能滿(mǎn)足需求。

臨床試驗(yàn)開(kāi)展時(shí)，應(yīng)結(jié)合篩查腫瘤的人群分布特征，選擇具有代表性的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，保證入組人群對(duì)篩查目標(biāo)人群總體具有良好的代表性。

臨床試驗(yàn)一般包括以下三方面：

1.1 對(duì)目標(biāo)人群的篩查性能評(píng)價(jià)

1.1.1受試者入組

腫瘤篩查的臨床試驗(yàn)應(yīng)在預(yù)期適用的目標(biāo)人群中按照臨床試驗(yàn)方案設(shè)定的入組標(biāo)準(zhǔn)前瞻性、順序入組受試者。鑒于篩查的目標(biāo)人群均為無(wú)相關(guān)疾病癥狀的人群，因此不應(yīng)從醫(yī)院就診患者中入組受試者。

入組人群的基本特征和目標(biāo)腫瘤相關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)因素的分布應(yīng)與篩查目標(biāo)人群無(wú)差異，具有良好的目標(biāo)人群代表性。入組樣本集中相關(guān)腫瘤檢出率應(yīng)與同時(shí)期流行病學(xué)研究結(jié)果一致。

如適用人群為目標(biāo)腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)人群，則高風(fēng)險(xiǎn)人群的判斷應(yīng)與臨床篩查指南等權(quán)威文獻(xiàn)中確認(rèn)的高風(fēng)險(xiǎn)人群定義一致。

1.1.2臨床試驗(yàn)方法

開(kāi)展臨床試驗(yàn)前，應(yīng)根據(jù)前期研究結(jié)果，結(jié)合目標(biāo)腫瘤疾病進(jìn)程特點(diǎn)以及現(xiàn)有篩查方法的篩查頻率等因素設(shè)定申報(bào)產(chǎn)品推薦的篩查頻率。臨床試驗(yàn)過(guò)程中，針對(duì)所有入組受試者應(yīng)按照方案要求采集樣本，并分別采用試驗(yàn)體外診斷試劑和已有篩查方法進(jìn)行檢測(cè)和/或診斷，同時(shí)所有受試者均應(yīng)按照疾病診療指南的要求在一定時(shí)間內(nèi)采用臨床確診方法（即臨床參考標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行診斷，或進(jìn)行隨訪(fǎng)直到確診或排除相關(guān)腫瘤。隨訪(fǎng)時(shí)間根據(jù)推薦的篩查頻率設(shè)定。

將試驗(yàn)體外診斷試劑和已有篩查方法的檢測(cè)/診斷結(jié)果分別與確診或排除相關(guān)腫瘤的臨床診斷結(jié)論進(jìn)行對(duì)比，獲得兩種篩查方法對(duì)于目標(biāo)人群特定腫瘤篩查的靈敏度、特異度、似然比、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）和陰性預(yù)測(cè)值（NPV）等指標(biāo)，并將兩種篩查方法的臨床性能指標(biāo)進(jìn)行比較。

如因?yàn)槟承┰驘o(wú)法同步完成已有篩查方法的檢測(cè)/診斷，需要針對(duì)已有篩查方法的臨床性能采用歷史數(shù)據(jù)獲得，則應(yīng)有合理的理由和依據(jù)，并對(duì)采用非同期數(shù)據(jù)可能產(chǎn)生的偏倚（影響）進(jìn)行相應(yīng)的分析和評(píng)估，提供充分的支持資料。

臨床參考標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按照相關(guān)臨床診療指南、規(guī)范等提出的診斷方法執(zhí)行。

1.1.3樣本量

腫瘤篩查臨床試驗(yàn)樣本量估算可根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期臨床靈敏度和特異度，采用單組目標(biāo)值法公式分別估算疾病陽(yáng)性和陰性最低樣本例數(shù)，根據(jù)相關(guān)腫瘤在人群中的患病率估算總樣本例數(shù)（以最高估算例數(shù)為準(zhǔn)）。同時(shí)考慮可能的受試者脫落比例，確定需要入組的受試者最低總例數(shù)。

1.1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

首先應(yīng)對(duì)入組人群基線(xiàn)信息進(jìn)行分析，包括人口學(xué)信息，風(fēng)險(xiǎn)因素分布等；其次建議采用流程圖的形式說(shuō)明入組人群、脫落人群、納入統(tǒng)計(jì)人群的情況，并對(duì)所有脫落病例進(jìn)行分析，解釋脫落原因和脫落率可接受的理由；最后對(duì)篩查試驗(yàn)的各項(xiàng)關(guān)鍵性能指標(biāo)進(jìn)行如下分析。

篩查產(chǎn)品臨床性能的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括靈敏度、特異度、似然比、PPV、NPV等。

其中靈敏度和特異度直接反映了該方法針對(duì)疾病的檢測(cè)性能，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值表明篩查陽(yáng)性人群中腫瘤患者的比例,與醫(yī)生對(duì)患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)的判斷直接相關(guān)，陰性預(yù)測(cè)值表明篩查陰性人群中非腫瘤患者的比例。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值受目標(biāo)人群的腫瘤患病率、篩查技術(shù)的靈敏度、特異度的影響，需要結(jié)合篩查目標(biāo)人群進(jìn)行具體分析和解讀。如果篩查方法還可檢出癌前病變，則應(yīng)分別評(píng)價(jià)針對(duì)癌前病變和癌癥的臨床靈敏度。

臨床試驗(yàn)中應(yīng)針對(duì)各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行點(diǎn)估計(jì)值及95%置信區(qū)間計(jì)算。同時(shí)還應(yīng)計(jì)算入組人群中目標(biāo)腫瘤檢出率，應(yīng)與同時(shí)期流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相符。

如適用人群包括滿(mǎn)足一定年齡、性別要求的全人群，建議針對(duì)其中的一般風(fēng)險(xiǎn)人群和高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行分層分析，確認(rèn)不同人群的篩查性能均滿(mǎn)足臨床要求。

最后應(yīng)將試驗(yàn)體外診斷試劑各項(xiàng)臨床性能與已有篩查方法的各項(xiàng)臨床性能進(jìn)行比較，并分析申報(bào)產(chǎn)品臨床性能能否滿(mǎn)足臨床需求。

1.2 對(duì)目標(biāo)腫瘤診斷的靈敏度和特異度評(píng)價(jià)

除了上述前瞻性入組的篩查性能評(píng)價(jià)以外，為了更加充分地評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品針對(duì)相關(guān)腫瘤診斷的靈敏度和特異度，一般還應(yīng)對(duì)腫瘤組和非腫瘤組的重要亞組分別進(jìn)行分層入組，并與相關(guān)腫瘤的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，從而使臨床性能評(píng)價(jià)更加全面地覆蓋目標(biāo)人群中的各種特征，包括不同分期的腫瘤病例，和不同干擾因素的非腫瘤病例等。此部分試驗(yàn)可將1.1中順序入組的所有樣本納入，如某些亞組樣本量不足可進(jìn)一步富集入組。

1.2.1腫瘤疾病組

根據(jù)腫瘤特性的不同，應(yīng)考慮針對(duì)不同分期病例進(jìn)行分層入組，如篩查方法可同時(shí)篩查癌前病變和癌癥患者，則還應(yīng)入組部分癌前病變患者，并針對(duì)各亞組人群進(jìn)行分層分析，從而對(duì)產(chǎn)品臨床靈敏度進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。應(yīng)特別關(guān)注癌前病變組（如有）、早期癌癥組的臨床靈敏度是否滿(mǎn)足要求。

1.2.2非腫瘤疾病組

應(yīng)針對(duì)目標(biāo)人群中的特異度進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)，相關(guān)人群應(yīng)能夠代表目標(biāo)人群中可能的各種干擾因素。特別針對(duì)目標(biāo)腫瘤相關(guān)組織、器官的良性疾病和其他腫瘤分別入組一定數(shù)量病例從而對(duì)產(chǎn)品臨床特異度進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，應(yīng)分析不同亞組的臨床特異度。

1.3被測(cè)標(biāo)志物檢測(cè)性能評(píng)價(jià)

應(yīng)根據(jù)被測(cè)標(biāo)志物的特征，建立適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室參考方法，采用試驗(yàn)體外診斷試劑與參考方法進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑針對(duì)被測(cè)標(biāo)志物的檢測(cè)性能。例如當(dāng)被測(cè)標(biāo)志物是DNA甲基化或者基因突變時(shí)，可以采用測(cè)序方法作為參考方法，進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。

當(dāng)試驗(yàn)體外診斷試劑包含多項(xiàng)被測(cè)物時(shí)，原則上應(yīng)針對(duì)所有標(biāo)志物分別進(jìn)行檢測(cè)性能評(píng)價(jià)，陽(yáng)性樣本量和陰性樣本量應(yīng)分別采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算，評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括陽(yáng)性符合率和陰性符合率；如不能針對(duì)所有標(biāo)志物分別完成檢測(cè)性能對(duì)比試驗(yàn)，應(yīng)提供充分的理由和依據(jù)，并采用合理的方法進(jìn)行檢測(cè)性能評(píng)價(jià)。

1.4上市后研究

鑒于一項(xiàng)新的篩查產(chǎn)品其篩查頻率的研究可能需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)以獲得更加準(zhǔn)確和可靠的結(jié)果，建議申請(qǐng)人于產(chǎn)品上市后持續(xù)開(kāi)展相關(guān)研究，分析不同篩查頻率下的臨床性能，并與已有篩查方法進(jìn)行比較。應(yīng)注意，如果申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期篩查頻率與已有篩查方法不同，在做性能指標(biāo)比較時(shí)需要考慮篩查頻率差異帶來(lái)的性能差異。

1.5其他

在對(duì)申報(bào)產(chǎn)品各項(xiàng)臨床性能進(jìn)行充分評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，建議申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑預(yù)期用于目標(biāo)人群的成本效益比以及受試者接受度等進(jìn)行分析，結(jié)合產(chǎn)品臨床性能指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品對(duì)篩查人群可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并與已有篩查方法的風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)。

2. 對(duì)于尚無(wú)公認(rèn)篩查指南的腫瘤

任何腫瘤的篩查都不僅僅涉及到一個(gè)篩查產(chǎn)品或篩查技術(shù)的開(kāi)發(fā)，而是涉及到一個(gè)篩查程序的建立，包括：明確的篩查目標(biāo)人群（年齡、性別、地區(qū)、高風(fēng)險(xiǎn)因素等）、合理的高風(fēng)險(xiǎn)人群識(shí)別方法、適當(dāng)?shù)暮Y查方法和篩查頻率、明確的篩查陽(yáng)性受試者處置措施（進(jìn)一步診斷和確診后治療措施），可接受的成本效益比和預(yù)期受試者依從性（參與度）。

因此，對(duì)于尚無(wú)公認(rèn)篩查指南、申報(bào)產(chǎn)品是該腫瘤的第一個(gè)篩查方法的情形，需要開(kāi)展高質(zhì)量的臨床評(píng)價(jià)，通過(guò)系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，最終確認(rèn)該目標(biāo)腫瘤適合的篩查人群，以及確認(rèn)篩查對(duì)于目標(biāo)人群的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。在此基礎(chǔ)上應(yīng)能夠建立相應(yīng)的篩查策略。

開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)前應(yīng)首先確認(rèn)篩查檢測(cè)陽(yáng)性受試者有適當(dāng)?shù)?、可快速開(kāi)展的疾病診斷方法，并確認(rèn)相關(guān)腫瘤的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素。如需開(kāi)展高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查，應(yīng)確定高風(fēng)險(xiǎn)人群判定標(biāo)準(zhǔn)或風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型等，其中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型如為公開(kāi)發(fā)表的，應(yīng)提交參考文獻(xiàn)，如為自己構(gòu)建的，應(yīng)提供模型的參數(shù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

對(duì)此類(lèi)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容，其中針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的臨床性能評(píng)價(jià)（2.1）應(yīng)提供符合法規(guī)要求的注冊(cè)臨床試驗(yàn)資料，針對(duì)篩查的風(fēng)險(xiǎn)獲益分析等其他方面的分析可以提交其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、科學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的薈萃分析等資料。

2.1試驗(yàn)體外診斷試劑臨床性能評(píng)價(jià)

臨床性能評(píng)價(jià)應(yīng)包括對(duì)目標(biāo)人群的篩查性能評(píng)價(jià)、對(duì)目標(biāo)腫瘤診斷的靈敏度和特異度評(píng)價(jià)以及被測(cè)標(biāo)志物檢測(cè)性能評(píng)價(jià)。此部分試驗(yàn)方法參見(jiàn)1.1、1.2、1.3部分的相關(guān)內(nèi)容。

對(duì)于腫瘤的首個(gè)篩查方法，臨床篩查性能的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)除靈敏度、特異度、PPV、NPV以及似然比以外，還應(yīng)包括需要篩查人數(shù)（NNBS，Number needed to be screened）和篩出腫瘤患者中早期癌癥及癌前病變患者的占比等指標(biāo)。

2.2篩查的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

在篩查的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中，最理想的方式是通過(guò)開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）獲得該方法在人群中的獲益并明確可能的風(fēng)險(xiǎn)。一般應(yīng)分別設(shè)置篩查組和常規(guī)醫(yī)療服務(wù)組（對(duì)照組），按照方案設(shè)定的篩查方法和篩查頻率進(jìn)行腫瘤篩查，兩組分別進(jìn)行相關(guān)腫瘤的診斷和/或隨訪(fǎng)，并選擇適當(dāng)?shù)呐R床終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

除RCTs以外，還有可能采用隊(duì)列研究等其他研究方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

此部分證據(jù)可提交已發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)或薈萃分析報(bào)告等。

2.2.1臨床獲益評(píng)價(jià)

一般包括短期獲益評(píng)價(jià)和長(zhǎng)期獲益評(píng)價(jià)。

2.2.1.1短期獲益評(píng)價(jià)：考察篩查組和對(duì)照組目標(biāo)腫瘤的腫瘤分期分布、可進(jìn)行局部手術(shù)/治療的患者比例等指標(biāo)，評(píng)價(jià)篩查組相對(duì)于對(duì)照組是否發(fā)生顯著的腫瘤患者臨床分期的轉(zhuǎn)移、晚期發(fā)病率降低或可進(jìn)行局部手術(shù)/治療患者比例變化等，從而評(píng)價(jià)篩查是否使人群獲益。

2.2.1.2長(zhǎng)期獲益評(píng)價(jià)：分析兩組人群的全因死亡率、目標(biāo)癌癥相關(guān)死亡率、目標(biāo)癌癥發(fā)病率，分析篩查組相對(duì)于對(duì)照組目標(biāo)腫瘤死亡率降低水平或事件發(fā)生率比值，同時(shí)分析生存率提高水平等指標(biāo)，評(píng)價(jià)篩查方法的應(yīng)用是否使人群獲益。

2.2.2風(fēng)險(xiǎn)分析

篩查用體外診斷試劑的檢測(cè)本身帶來(lái)的傷害（包括嚴(yán)重程度和發(fā)生率）一般比較輕微且比例較低，例如宮頸癌篩查時(shí)宮頸上皮脫落細(xì)胞采樣造成的不適、出血等。腫瘤篩查造成的主要風(fēng)險(xiǎn)一般來(lái)自篩查檢測(cè)下游事件，包括篩查檢測(cè)的假陰性和假陽(yáng)性結(jié)果帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)、過(guò)度診斷風(fēng)險(xiǎn)以及等待篩查結(jié)果過(guò)程中的焦慮等。應(yīng)在產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上明確風(fēng)險(xiǎn)控制的措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受的評(píng)估。

2.2.2.1假陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果可能造成不必要的侵入性診斷和治療的傷害。應(yīng)評(píng)價(jià)假陽(yáng)性比例、因假陽(yáng)性結(jié)果造成的不必要的侵入性診斷和治療的比例以及因此而造成傷害（并發(fā)癥、不良心理影響等）的比例等指標(biāo)。

2.2.2.2假陰性結(jié)果可能使得患者或醫(yī)生忽視重要的癥狀，從而延誤疾病的診斷和治療。應(yīng)評(píng)價(jià)篩查檢測(cè)假陰性結(jié)果的比例。

2.2.2.3過(guò)度診斷和過(guò)度治療。過(guò)度診斷指的是部分早期病變可能永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)展至臨床期、也不會(huì)影響受試者壽命的情形，因此篩查產(chǎn)生的早期診斷是沒(méi)有必要的，反而因進(jìn)一步的侵入性診斷和治療帶來(lái)傷害和風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)考察針對(duì)目標(biāo)人群的篩查帶來(lái)的過(guò)度診斷的情況，并評(píng)價(jià)其可接受程度。

2.2.2.4篩查帶來(lái)的焦慮影響。

2.3篩查檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果的診斷方法和確診時(shí)間

篩查檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果有適當(dāng)?shù)脑\斷方法是新的篩查方法建立的基礎(chǔ)。應(yīng)分析篩查檢測(cè)陽(yáng)性受試者后續(xù)確診所花費(fèi)的時(shí)間，并評(píng)價(jià)此時(shí)間間隔的可接受度。建議包括三個(gè)月內(nèi)、六個(gè)月內(nèi)確診百分比、檢測(cè)陽(yáng)性人群確診時(shí)間的50%、75%分位點(diǎn)等指標(biāo)。確診方法應(yīng)按照相關(guān)臨床診療指南、規(guī)范等提出的診斷方法執(zhí)行。

通過(guò)合理的分析應(yīng)明確篩查介入的時(shí)間點(diǎn)，以及與現(xiàn)有診療手段的銜接。

2.4篩查頻率的確定

應(yīng)確定針對(duì)目標(biāo)人群的腫瘤篩查性能與篩查頻率的相關(guān)性。需注意篩查頻率增加可能導(dǎo)致臨床靈敏度提高，但也會(huì)有假陽(yáng)性的積累。應(yīng)綜合篩查方法的臨床性能和腫瘤篩查的風(fēng)險(xiǎn)獲益確定合理的篩查周期。

2.5其他評(píng)價(jià)

對(duì)于一項(xiàng)全新的篩查方法，還應(yīng)進(jìn)行篩查的成本效益比分析和篩查試驗(yàn)的人群可接受度分析。

2.6上市后評(píng)價(jià)

一個(gè)新的腫瘤篩查方法只有推廣到人群才能真正證明是否能夠在人群層面上使受試者獲益,應(yīng)在臨床應(yīng)用后持續(xù)觀(guān)察是否產(chǎn)生人群層面的發(fā)病率、死亡率變化以及疾病分期的遷移等方面的獲益。

（三）多癌種聯(lián)合篩查產(chǎn)品的考慮

多癌種聯(lián)合篩查在上述評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上還需要考慮癌種組合的合理性，特別是適用人群的選擇、陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果組織溯源的準(zhǔn)確性以及檢測(cè)陽(yáng)性受試者疾病確診時(shí)間等，并進(jìn)行更加充分的風(fēng)險(xiǎn)獲益和成本效益比分析。需要有大規(guī)模、前瞻性的臨床研究數(shù)據(jù)做支持。需要考慮到假陽(yáng)性、假陰性結(jié)果、以及癌種的誤判可能給受試者帶來(lái)額外風(fēng)險(xiǎn)以及心理負(fù)擔(dān)。

基于現(xiàn)階段臨床現(xiàn)狀，建議逐步推進(jìn)腫瘤早篩，在有明確獲益的癌種上優(yōu)先開(kāi)展腫瘤早篩，降低癌癥發(fā)病率和病死率。針對(duì)多癌種聯(lián)合篩查的普適性產(chǎn)品，需要充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，充分積累基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行完善的風(fēng)險(xiǎn)獲益分析，再向臨床推廣。

三、參考文獻(xiàn)

[1]Principles of Cancer Screening.Surg Clin North Am. 2015 October ; 95(5): 953–966. doi:10.1016/j.suc.2015.05.009.

[2]Screening for Lung Cancer.US Preventive Services Task Force Recommendation Statement

[3]Screening for Breast Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement.Albert L. Siu, MD, MSPH, on behalf ofthe U.S. Preventive Services Task Force

[4] Cancer Screening in the United States, 2019: A Review of Current American Cancer Society Guidelines and Current Issues in Cancer Screening

[5]WHO regional office for Europe.A short guide to cancer screening：Increase effectiveness, maximize benefits and minimize harm,2022.

[6]WHO.PRINCIPLES AND PRACTICE OF SCREENING FOR DISEASE J. M. G. WILSON & G. JUNGNER

[7]詹思延. 流行病學(xué)[M]. 8版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2017: 120-139.

[8]Cancer screening guidelines and policy making 15 years of experience in cancer screening guideline development in Japan