2023年10月07日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑注冊審查指導(dǎo)原則(2023年修訂版)》，一起來關(guān)注法規(guī)變化，具體看正文。

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人對α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，是指α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯及其他取代酯或同分異構(gòu)體為主體，單獨和/或改性劑及輔料復(fù)配而成的醫(yī)用粘合劑，還包括與該粘合劑配套使用的器械與工具。

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品的單體成分為α-氰基丙烯酸酯，CH2=C(CN)-COOR，見結(jié)構(gòu)式A；固化后形成聚(α-氰基丙烯酸酯)，見結(jié)構(gòu)式B。

其中R指- (CH2)3-CH3、-(CH2)7-CH3及其他取代基，單體中碳原子位置上連接著極性基團-CN與-COOR，該類基團產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)，使β-位上的碳原子有很強的吸電性，遇到親核性弱的物質(zhì)（水、氨基、羥基、弱堿）迅速發(fā)生陰離子聚合，使雙鍵電子云密度降低，同時使聚合體形成多極性中心，瞬間聚合反應(yīng)使液態(tài)的粘合劑瞬間變成固態(tài)的粘合媒介物。構(gòu)成生物體組織的各種細胞的基礎(chǔ)物質(zhì)是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是由多種氨基酸構(gòu)成的大分子，含有大量的氨基（-NH2），正是此類氨基促成α-氰基丙烯酸酯在瞬間聚合形成粘合媒介體，使組織與組織之間或組織與材料之間粘合起來。快速聚合粘合是α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑臨床應(yīng)用的技術(shù)原理，以達到組織粘合等治療目的。

本指導(dǎo)原則適用的α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑（以下簡稱“粘合劑”）產(chǎn)品，是指適用于體表切口的局部封閉、在其他方法無效的情況下，體內(nèi)組織創(chuàng)面的輔助粘合封閉和血管的栓塞治療等目的的醫(yī)用粘合劑。

二、注冊審查要點

注冊申報資料應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時應(yīng)符合以下要求：

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

粘合劑產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《無源手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等文件的規(guī)定，描述申報產(chǎn)品的通用名稱及其確定依據(jù)。如以“α-氰基丙烯酸異丁酯”、“醫(yī)用”為特征詞，以“粘合劑”為核心詞，命名為α-氰基丙烯酸異丁酯醫(yī)用粘合劑。

2.管理類別和分類編碼

粘合劑按照第三類醫(yī)療器械管理，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中02-13項下的09粘合劑、10粘堵劑和13-07項下的08心血管栓塞器械。

3.注冊單元劃分

注冊單元依據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》劃分，主要考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素。如：組成成分/配比不同、適用范圍不同的粘合劑產(chǎn)品，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

4.監(jiān)管信息還包括產(chǎn)品列表、申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄（如適用）、主文檔授權(quán)信（如適用）以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

1. 器械及操作原理描述

描述申報產(chǎn)品性狀、產(chǎn)品組成成分[主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）]及組成比例和/或限量、各組分的化學(xué)名稱、分子結(jié)構(gòu)式、物質(zhì)來源和各組分在粘合劑中的功能、產(chǎn)品工作原理、適用部位、預(yù)期用途、主要技術(shù)性能指標(biāo)、規(guī)格型號劃分的依據(jù)、降解吸收特性以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

與粘合劑配套使用的工具應(yīng)說明其結(jié)構(gòu)組成、尺寸及原材料信息、示意圖和/或產(chǎn)品圖示，與粘合劑在臨床應(yīng)用中的配合使用情況。

2.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號規(guī)格的產(chǎn)品組成、裝量、性能指標(biāo)、配套使用的器械等方面的區(qū)別加以描述。

3.包裝說明

提供粘合劑及與粘合劑一起銷售的配套工具的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無菌屏障系統(tǒng)等信息。

4. 研發(fā)歷程及與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

闡述粘合劑的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、滅菌方式、以及適用范圍等方面的異同。

5.適用范圍和禁忌證

5.1適用范圍：根據(jù)粘合劑產(chǎn)品成分及預(yù)期用途不同，產(chǎn)品適用范圍包括體表切口的局部封閉、在其他方法無效的情況下體內(nèi)組織創(chuàng)面的輔助粘合封閉和血管的栓塞治療。申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進一步確認申報產(chǎn)品具體的適用范圍。

5.2預(yù)期使用環(huán)境：明確預(yù)期使用的地點（如醫(yī)療機構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

5.3適用人群：建議列明適用患者；如對適用患者有特殊要求，應(yīng)注明。

5.4禁忌證（如適用）：列明禁忌使用的病證、部位。

6.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，應(yīng)當(dāng)提交下列資料：

6.1上市情況

截至提交注冊申請前，粘合劑在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時間、銷售情況。若在不同國家或地區(qū)上市時有差異（如設(shè)計、標(biāo)簽、技術(shù)參數(shù)等），應(yīng)當(dāng)逐一描述。

6.2不良事件和召回

如適用，應(yīng)當(dāng)以列表形式分別對粘合劑上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發(fā)生的原因，以及對安全性、有效性的影響。

6.3銷售、不良事件及召回率

如適用，應(yīng)當(dāng)提交申報粘合劑近五年在各國家（地區(qū)）銷售數(shù)量的總結(jié)、不良事件、召回比率。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

根據(jù)GB/T 42062 《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，申請人應(yīng)對產(chǎn)品全壽命周期實施風(fēng)險管理。

注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，需對風(fēng)險管理過程進行評審。評審需至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?，綜合剩余風(fēng)險是可接受的。評審結(jié)果需形成風(fēng)險管理報告。申報資料格式需符合現(xiàn)行有效的《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的要求。下表舉例說明了粘合劑及配套工具相關(guān)的使用風(fēng)險及用于減少這些已經(jīng)明確風(fēng)險的方法。如果選擇一種替代方法來解決下表中的風(fēng)險，則需要提供充分的依據(jù)來證明替代方法的合理性。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明粘合劑產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本，參考的主要相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)舉例見參考文獻部分（未標(biāo)明年代號表示應(yīng)參照最新標(biāo)準(zhǔn)）。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點、結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計驗證的結(jié)果制定產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品性能要求及試驗方法均應(yīng)經(jīng)過驗證。

3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

應(yīng)給出產(chǎn)品主體膠、改性劑和全部輔料組成及比例/限量、規(guī)格、型號、配套工具的結(jié)構(gòu)組成(建議給出示意圖)、明確各部件的名稱及全部制造材料(通用的化學(xué)名稱、金屬牌號)、外形、尺寸等。應(yīng)明確各型號規(guī)格間的區(qū)別及劃分依據(jù)。

3.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考附件制定，對于可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標(biāo)是否適用，若不適用需詳細說明理由并提供支持性資料。

3.3檢驗方法

國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、《中華人民共和國藥典》中有相應(yīng)試驗方法的，檢驗方法宜優(yōu)先采用標(biāo)準(zhǔn)或藥典中的方法。無有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的，企業(yè)自定的試驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證。

3.4術(shù)語（如適用）

3.5檢驗報告及典型性樣品

應(yīng)提交符合產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品檢驗報告。典型性產(chǎn)品應(yīng)包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的型號。同一注冊單元的產(chǎn)品進行注冊檢驗時應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應(yīng)進行差異性相關(guān)檢驗。

4.研究資料

根據(jù)申報粘合劑適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。根據(jù)非臨床研究綜述，提供相應(yīng)的研究資料，各項研究可通過文獻研究、實驗室研究等方式開展，一般應(yīng)當(dāng)包含研究方案、研究報告。研究資料中的項目、方法、來源和驗證等，宜至少包含產(chǎn)品技術(shù)要求中相應(yīng)條款，并可以作為后者的制定依據(jù)和理由。研究方法應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)驗證或具有支持性文獻。

4.1產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品物理和/或機械性能指標(biāo)、化學(xué)/材料表征等的確定依據(jù)、設(shè)計輸入來源以及臨床意義，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。性能研究項目包括但不限于附件表格所列項目。注冊申請人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標(biāo)是否適用，若不適用需詳細說明理由并提供支持性資料。

4.2降解特性

降解特性直接影響產(chǎn)品的粘合性能和生物相容性，建議參考GB/T 16886.13進行降解特性研究。降解速率是粘合材料可能引起毒性的一個指示性指標(biāo)。α-氰基丙烯酸酯粘合材料，可經(jīng)水解降解成甲醛、小寡聚體及其他降解產(chǎn)物。應(yīng)對主要降解產(chǎn)物（如：甲醛）進行定性、定量研究及安全性評價。醫(yī)學(xué)期刊和相關(guān)研究中已有關(guān)于α-氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副產(chǎn)物甲醛導(dǎo)致細胞和組織毒性的報道，例如粘合劑的降解產(chǎn)物可在組織中蓄積并導(dǎo)致明顯的組織毒性，表現(xiàn)為急性和慢性炎癥反應(yīng)。有文獻指出可通過增加烷基的長度和氰基丙烯酸酯聚合物的分子量來減少甲醛的形成速率。

4.2.1體外降解研究

建議提供體外水解降解研究數(shù)據(jù)來明確粘合劑組分及降解產(chǎn)物的含量。建議對以下成分的含量進行水解降解研究監(jiān)測：

①添加劑

②單體

③降解產(chǎn)物

建議使用氣相、液相色譜法或其他更靈敏的方法對材料降解副產(chǎn)物進行分析測定。分析操作應(yīng)使用百萬分之一（ppm）敏感度進行，并滿足毒理學(xué)評價的要求。

4.2.2 體內(nèi)降解研究

體內(nèi)降解研究建議根據(jù)體內(nèi)或預(yù)期使用方法、使用部位等產(chǎn)品實際使用情況來開展產(chǎn)品的降解研究。建議申請者闡明影響產(chǎn)品降解的因素，如產(chǎn)品的植入量、植入方法、所選擇的動物種類、植入部位等，宜考慮動物種屬生物學(xué)反應(yīng)的差異性。受試動物的種類選擇、植入部位選擇應(yīng)當(dāng)提供選擇依據(jù)。如不能采用臨床實際使用部位進行研究，應(yīng)當(dāng)說明植入部位的選擇依據(jù)。

體內(nèi)降解研究建議選取多個中間時間點進行觀察，并根據(jù)該器械在臨床使用時患者可能接觸到的一次性最大用量（應(yīng)當(dāng)提供用量確定的依據(jù)），考慮試驗動物和人間的安全系數(shù)，確定植入動物體內(nèi)的產(chǎn)品用量。體內(nèi)降解研究應(yīng)根據(jù)初始植入膠的量或膠膜厚度/面積、各研究階段殘留的膠量、植入部位組織學(xué)反應(yīng)（包括局部炎癥反應(yīng)、周圍組織長入或修復(fù)情況等）、降解周期等觀察指標(biāo)對粘合劑的降解過程進行評價。

4.3生物相容性評價

4.3.1生物學(xué)風(fēng)險分析的物理和化學(xué)信息

4.3.1.1原材料的物理和化學(xué)特性

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過程中所需全部材料（主體成分及其原材料、全部輔料）所含化學(xué)成分的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、純度、使用量或組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。提供各材料在粘合劑中的功能、實現(xiàn)功能的原理、對產(chǎn)品性能的影響與技術(shù)驗證數(shù)據(jù)的詳細描述。

說明原材料的選擇依據(jù)，原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)明確所用原材料（主體成分及其原材料、全部輔料）的性能標(biāo)準(zhǔn)和申請人的驗收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評價報告，上述材料建議列表逐一列出。

4.3.1.2產(chǎn)品材料、降解產(chǎn)物和代謝物的毒理學(xué)和其他生物學(xué)安全數(shù)據(jù)。

 應(yīng)對氰基丙烯酸酯單體、阻聚劑等組分進行分析，可將已發(fā)表的與每個器械相關(guān)的局部（即局部使用）和全身性副作用（若適用）的毒理學(xué)文獻信息作為生物相容性評價的一部分，同時也應(yīng)對可引起毒性反應(yīng)的成分、劑量以及直接與患者接觸的相應(yīng)劑量進行安全性評價。

4.3.2物學(xué)評價終點的選擇

粘合劑產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)其與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間，按GB/T 16886.1規(guī)定進行評價。體表使用的產(chǎn)品宜按24小時至30天長期使用產(chǎn)品的要求，體內(nèi)使用的產(chǎn)品應(yīng)按大于30天持久使用產(chǎn)品的要求進行生物學(xué)評價。

配套的器材與工具則按體表接觸小于24小時短期使用產(chǎn)品的要求進行生物學(xué)評價。根據(jù)粘合劑、配套器材與工具的使用時間，在對產(chǎn)品物理和/或化學(xué)表征研究的基礎(chǔ)上，選擇適用的項目進行生物相容性評價。

4.4代謝動力學(xué)研究

用于體內(nèi)的粘合劑應(yīng)進行代謝動力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機理及清除時間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實體，代謝動力學(xué)研究應(yīng)明確每一種毒性成分隨時間變化和清除情況。研究應(yīng)清楚地表明毒性成分的最終去向。在進行臨床研究前，代謝動力學(xué)或其他數(shù)據(jù)應(yīng)證實任何潛在毒性物質(zhì)都不會引起安全性擔(dān)憂。

4.5生物源性材料的安全性研究

若產(chǎn)品含有動物源性材料，應(yīng)按照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》的要求，提交相關(guān)材料的生物安全性研究資料。

4.6動物試驗研究

應(yīng)提供申報產(chǎn)品的動物試驗資料。建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動物模型中進行器械的性能特性評價。這些試驗應(yīng)能代表產(chǎn)品用于臨床的使用方法，應(yīng)對動物試驗中粘合劑的用量和產(chǎn)品臨床用量進行對比，還應(yīng)提供對動物模型選擇依據(jù)和限制的論證。

例如，用于體表切口的局部封閉時，建議選用小型豬模型，若選擇其他動物模型，企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品成分或用途，對選擇模型的合理性進行論證。試驗應(yīng)對炎癥反應(yīng)、正常愈合以及延遲愈合、傷口開裂、組織不良反應(yīng)和感染等情況進行評價，并視情況評價其組織病理學(xué)。

動物試驗應(yīng)與產(chǎn)品臨床使用部位和使用方法相適應(yīng)，包括以下內(nèi)容：

（1）模型選擇的依據(jù)

（2）試驗中使用的治療參數(shù)[如:使用方法（點狀粘合或薄層噴涂）、使用劑量等]與建議用于人體的治療參數(shù)的比較

（3）試驗方案和方法

若已有同類產(chǎn)品上市，建議選擇同類已上市產(chǎn)品作對照。

（4）結(jié)果（包括各項研究的原始數(shù)據(jù)）

（5）結(jié)論

4.7滅菌研究

α-氰基丙烯酸酯類粘合劑應(yīng)采用適宜的滅菌的方法，無菌保證水平（SAL）應(yīng)達到1×10-6。產(chǎn)品滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認：產(chǎn)品及配套工具與滅菌方法的適應(yīng)性、產(chǎn)品及配套工具的包裝與滅菌工藝適應(yīng)性。若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供其解析的研究資料。

若產(chǎn)品采用無菌灌裝，需要對過濾除菌系統(tǒng)進行驗證。

4.8證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

申請人認為在申請產(chǎn)品注冊時應(yīng)提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他材料。如申報產(chǎn)品的臨床應(yīng)用要求與其實際性能的設(shè)計驗證數(shù)據(jù)與結(jié)果的分析比較報告；配套工具與粘合劑的配套使用能使粘合劑臨床應(yīng)用安全、有效的驗證報告；與粘合劑配合使用的其他器械（如：其他封閉、縫合器械）的相互作用、對使用部位及周圍組織影響（如：對神經(jīng)組織的影響、遷移到血管及其他腔道內(nèi)的可能性等）的研究資料。

5.穩(wěn)定性研究

5.1貨架有效期研究

應(yīng)當(dāng)提供貨架有效期資料，證明在貨架有效期內(nèi)，在規(guī)定的運輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求。

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗證試驗類型通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類，產(chǎn)品貨架有效期的研究可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》。

加速穩(wěn)定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)，在進行加速穩(wěn)定性試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與宣稱的運輸儲存條件下真實發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配。對于在加速穩(wěn)定性試驗研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法的，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗進行測定和驗證。實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟取穸?、光照等條件，在設(shè)定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進行檢測。

有效期研究應(yīng)監(jiān)測產(chǎn)品的主要參數(shù)以確保在有效期期間粘合劑可正常使用。建議至少應(yīng)監(jiān)測以下參數(shù)：含水量、固化時間（秒）、粘合強度、粘度、顏色、無菌性、配套工具的性能等。

5.2包裝研究

產(chǎn)品初包裝采用的材料應(yīng)能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運輸過程中對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響。直接接觸粘合劑的包裝容器，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》提供包裝材料的質(zhì)控資料。如使用新型包裝材料可以參考藥品審評中心起草的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝的相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則》中規(guī)定選擇合適項目進行驗證，提供產(chǎn)品與包裝容器相容性試驗研究數(shù)據(jù)。

提交在宣稱的有效期內(nèi)，保持包裝完整性的依據(jù)。申請人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗證資料，產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)（如GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械包裝》）進行。

5.3運輸穩(wěn)定性

注冊申請人需提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

（四）臨床評價資料

1.按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件規(guī)定格式和內(nèi)容，提供相應(yīng)臨床評價資料。臨床試驗可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則》進行設(shè)計，若在境內(nèi)開展臨床試驗，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，參考《醫(yī)療器械臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》編制臨床評價報告。同時按照《醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則》遞交臨床試驗數(shù)據(jù)及相關(guān)資料。對采用全新材料或具有新適應(yīng)癥的產(chǎn)品（無同類已上市產(chǎn)品），還需在關(guān)鍵性研究之前，進行預(yù)試驗，以對新材料首次應(yīng)用于人體的安全性和可行性進行評價。

2.臨床試驗方案

2.1方案通常采用平行、前瞻、隨機對照試驗、盲法評估、多中心研究。試驗設(shè)計的類型可以考慮優(yōu)效性試驗或非劣效試驗。不建議采用單組目標(biāo)值法作為研究設(shè)計的形式。

根據(jù)醫(yī)用粘合劑的不同用途，應(yīng)該分別設(shè)計不同的臨床試驗，來觀察相應(yīng)的療效評價指標(biāo)。在臨床試驗方案中應(yīng)明確要觀察的主要療效終點指標(biāo)，且需采用國際公認的評價標(biāo)準(zhǔn)，如果無公認標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評價標(biāo)準(zhǔn)（如臨床終點指標(biāo)）。

2.2臨床試驗中，根據(jù)醫(yī)用粘合劑的不同用途，選用相應(yīng)的對照品。對照品應(yīng)選擇有效性和安全性經(jīng)過確證的產(chǎn)品，并提供對照品選擇的理由,宜優(yōu)先選擇相同原材料的已上市同類產(chǎn)品。

2.3樣本量的確定必須符合統(tǒng)計學(xué)原則，研究方案中需要明確樣本量的確定依據(jù)并提供計算樣本量時所采用的公式。在樣本量的確定過程中，需要考慮研究假設(shè)、目標(biāo)人群、適應(yīng)癥及入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)及其評價方法、觀察時間等信息，結(jié)合上述信息對產(chǎn)品預(yù)期的療效水平進行估計（最好有文獻或前期臨床研究的數(shù)據(jù)支持），并且需要在方案中指明評價產(chǎn)品有效的標(biāo)準(zhǔn)（非劣效或優(yōu)效性界值）。還需要進一步明確計算中所采用的I類錯誤和把握度水平（Power計算），考慮的脫落率及隨機化比例等信息。

2.4試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.5明確臨床試驗觀察項目及常規(guī)療效評價指標(biāo)。

2.6不良反應(yīng)指標(biāo)的觀測，如：傷口開裂、感染、

出血、異位栓塞、粘合失效、組織不良反應(yīng)和化學(xué)灼傷、由于粘合劑誤用泄漏或流到非目標(biāo)部位等而導(dǎo)致的意外粘連、其他不良反應(yīng)。

2.7根據(jù)醫(yī)用粘合劑不同的用途確定合適的臨床觀察及隨訪時間。試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。

3.臨床試驗報告

3.1臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的名稱、規(guī)格型號及所對應(yīng)的試驗病種、應(yīng)用部位和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項。

注：臨床適應(yīng)癥僅限于進行了試驗并得出具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義結(jié)論的預(yù)期用途。

3.2臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因。

3.3臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

3.4臨床試驗報告中需報告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗用粘合劑的關(guān)系。對于所采取的措施需予以明確。

3.5臨床試驗報告中應(yīng)明確臨床試驗結(jié)論。

3.6臨床評價指標(biāo)的設(shè)定舉例

3.6.1粘合劑用于體表傷口封閉的臨床試驗，即預(yù)期用于皮膚傷口（手術(shù)切口或創(chuàng)傷傷口）表面切緣的封閉，包括微創(chuàng)介入手術(shù)腹壁戳孔傷口的封閉。

臨床評價應(yīng)包括傷口愈合（美容）評估、完成操作需要的時間、產(chǎn)品用量、并發(fā)癥（傷口開裂、感染、疼痛）等。

3.6.1.1主要療效評估：于術(shù)后5-14d觀察傷口是否開裂。

3.6.1.2次要療效評估：傷口愈合（美容）情況（術(shù)后3個月）；完成操作需要的時間；病人疼痛感覺[附加用品（藥品）]。

3.6.1.3安全性評估：

一般項目（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖）；不良事件；并發(fā)癥（如切口感染、切口滲血）；合并用藥。

3.6.2用于血管移植術(shù)中封閉吻合或縫合后的滲漏部位輔助止血

3.6.2.1主要有效性終點為松開止血鉗（涂抹粘合劑形成膠膜后）到止血的時間，即即刻止血時間。對于超過一個吻合部位的血管移植術(shù)患者，應(yīng)選擇止血時間最長的部位進行有效性分析。

3.6.2.2次要有效性終點為：即刻（t=0）或松開止血鉗后1、5或10分鐘時實現(xiàn)了止血的受試者所占比例；采用了附加輔助措施實現(xiàn)止血的頻率。

3.6.2.3安全性評估：包括住院過程中、術(shù)后48小時、術(shù)后4周和12周隨訪階段中的不良事件和粘合劑相關(guān)不良事件，如血管或出血并發(fā)癥、感染、疼痛、紅斑等。

3.6.3用于胃底靜脈曲張出血栓塞止血治療的觀察指標(biāo)

3.6.3.1用于栓塞止血的主要療效觀察指標(biāo)

a.即刻止血率：觀察用膠栓塞后破裂出血的曲張靜脈的即刻止血率，即注膠完畢拔針后內(nèi)鏡下觀察出血是否停止。拔針后即刻或數(shù)秒內(nèi)出血停止視為止血有效。若注射1次后仍有大量出血，可再次栓塞，需統(tǒng)計用膠次數(shù)和用膠量。若注射完畢仍有少量滲血，鏡下觀察滲血可自行停止或經(jīng)輔助（如：噴灑去甲腎上腺素）措施可止血，則亦可視為止血有效。

b.急診止血成功率：急診止血成功是治療后72h內(nèi)無活動性出血證據(jù)。

3.6.3.2用于止血的次要療效觀察指標(biāo)[參考“消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009年）”制定]

a.出血復(fù)發(fā)率：包括①近期出血：治療后72h至靜脈曲張消失前再次出血；②靜脈曲張消失后再出血。

b.靜脈曲張完全根除率與基本消失率：完全根除是內(nèi)鏡治療結(jié)束，消化管道潰瘍糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下完全看不到靜脈曲張，消化道粘膜呈現(xiàn)其基本色澤；基本消失是內(nèi)鏡治療結(jié)束，消化管道潰瘍糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下仍可見殘留的細小血管。

需統(tǒng)計內(nèi)鏡下栓塞止血治療前、中、后并用的其他治療措施（如應(yīng)用止血或降壓藥物、套扎止血等）的應(yīng)用情況。

3.6.3.3安全性評價指標(biāo)：包括住院過程中、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月、術(shù)后1年隨訪階段中的不良事件和粘合劑相關(guān)不良事件，如異位栓塞（術(shù)后72小時內(nèi)出現(xiàn)的肺、心、肝、腎等器官功能的指標(biāo)異?；蚣又?，并經(jīng)CT證實存在異位血管栓塞）、近期排膠出血、局部黏膜壞死。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

應(yīng)按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》編制產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽。

產(chǎn)品說明書還應(yīng)包含以下內(nèi)容：

?包裝內(nèi)容物的組成、材料名稱及規(guī)格等技術(shù)指標(biāo)

?粘合劑所有組分

?粘合劑性狀

?適用范圍及臨床使用方法相關(guān)的說明

應(yīng)對適用范圍做出規(guī)定并與臨床驗證范圍一致；建議采用如點狀粘合和/或超薄噴涂方式使用本產(chǎn)品，嚴(yán)格控制最大使用劑量。使用方法應(yīng)包括使用前傷口或創(chuàng)面的準(zhǔn)備、涂膠或噴膠的方法、用量、固化時間、使用相關(guān)的注意事項、禁忌證、警告及不良事件等內(nèi)容的詳細說明。

?滅菌方式、有效期；

?對粘合劑技術(shù)特點和如何應(yīng)用于患者的清晰解釋，

說明減輕本指導(dǎo)原則風(fēng)險分析報告（表格）中所示風(fēng)險的指導(dǎo)；

?有關(guān)禁忌證、警示信息、不良反應(yīng)及用于處理已確

定的健康風(fēng)險的預(yù)防措施的充分信息；

產(chǎn)品禁忌證應(yīng)明確。嚴(yán)格遵照說明書使用，特別是使用的適用范圍(包括傷口的準(zhǔn)備等)；應(yīng)嚴(yán)格采取預(yù)防措施,避免或杜絕使用不當(dāng)。意外事件的預(yù)防和處理，如發(fā)生意外粘連如何進行組織分離和粘合劑的清除等。例如：

?該產(chǎn)品不能用于對氰基丙烯酸酯或甲醛過敏者（病人和操作人員）

?感染部位

?出血未控制的部位

?未清創(chuàng)傷口或壞疽或褥瘡引起的傷口

?粘膜表面或粘膜皮膚交界處（如口腔、嘴唇）傷口

?毛發(fā)覆蓋的表面、濕傷口或經(jīng)常接觸到體液的部位

?不清潔傷口、復(fù)雜傷口、不易閉合傷口、有張力傷口（如，指關(guān)節(jié)或肘部）、非急性傷口、血運不佳的傷口

?不能避免粘合劑流到其他部位的傷口、深部組織已知有術(shù)前全身感染的患者、未控制糖尿病的患者或其他已知可干擾傷口愈合過程的疾病或情況禁用

?不適用于大腦表面、中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)的傷口閉合，因為本品會引起組織損傷及疤痕組織的形成從而導(dǎo)致功能失調(diào)

?用于皮膚傷口的閉合時，不得用于深層或亞表層皮膚

【警示信息】

? 粘合劑僅由已接受過培訓(xùn)的醫(yī)護人員使用

?粘合劑對涂有凡士林的皮膚無粘合作用，在需要粘合的組織區(qū)域應(yīng)避免使用凡士林

?嚴(yán)禁在同一部位多次重復(fù)使用

?流入傷口內(nèi)的游離膠塊應(yīng)立即取出

?粘合劑固化速度很快，能夠粘合大部分人體組織以及許多其他材料，必須確保手術(shù)器械、敷料或手套在使用時不要與粘合劑直接接觸，以免粘附于組織上

?用于進行靜脈曲張的栓塞治療過程中，可能會發(fā)生粘連從而損壞內(nèi)窺鏡。因此，在應(yīng)用粘合劑之前，應(yīng)先用硅油對內(nèi)窺鏡的活組織檢查管進行沖洗

?如果完好的皮膚不慎粘合在一起，凡士林或丙酮有助于松解粘合

?閉合新鮮、邊緣光滑的體表傷口時，避免將本品涂抹于傷口內(nèi)，否則將會影響傷口的愈合

?使用者須熟知粘合劑的特性

?產(chǎn)品最大使用量（申請人應(yīng)根據(jù)所做的研究在說明書中說明產(chǎn)品在預(yù)期使用部位的人體最大安全用量）

?用于皮膚閉合時，聚合反應(yīng)產(chǎn)生的熱量，會使特別敏感的患者（例如兒童及老年患者）在使用的位置可能會出現(xiàn)燒灼感

【意外事件的預(yù)防和處理】

例如，當(dāng)使用預(yù)期用于皮膚局部封閉的粘合劑處理接近眼部的面部傷口時，應(yīng)調(diào)整患者體位以防止粘合劑流入眼中。應(yīng)閉合眼睛并用紗布覆蓋。將凡士林預(yù)防性涂抹在眼周作為機械屏障可有效防止粘合劑流入眼中。在眼周使用輔助傷口閉合器械可導(dǎo)致一些患者眼瞼的意外粘合。某些情況時，需在全麻下進行手術(shù)處理來分開眼瞼。

【不良事件】

?急性炎癥反應(yīng)

?過敏反應(yīng)

?組織壞死

?用于靜脈曲張的栓塞治療時，可能會發(fā)生異位栓塞（如肺栓塞）

?用于靜脈曲張的栓塞治療時，壞死/潰瘍導(dǎo)致的出血、菌血癥、發(fā)熱以及慢性瘢痕性食道狹窄

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，提供生產(chǎn)工藝流程圖。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝概述、生產(chǎn)工藝過程中需要進行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性進行確認。明確特殊過程和關(guān)鍵工序，提供特殊過程的確認資料以及關(guān)鍵工序的驗證資料。對于可能影響終產(chǎn)品性能的內(nèi)容，需提供詳細的工藝驗證資料。

2.明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。對生產(chǎn)加工過程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）應(yīng)說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)，提交毒理學(xué)信息以及安全性評價報告。

三、參考文獻

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[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則：國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號[Z].

[8]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告：國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號[Z].

[9]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告：國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第8號 [Z].

[10]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告：國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號[Z].

[11]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）:國家藥監(jiān)局2021年第75號通告[Z].

[12]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動物實驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證:國家藥監(jiān)局2021年第75號通告[Z].

[13]國家藥品監(jiān)督管理局.無源手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局公告2020年第79號[Z].

[14]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z] .

[15]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則（2021）：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z] .

[16]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則（2018）：原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號[Z].

[17] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則（2021年第91號）[Z].

[18]GB/T42062,醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[19]GB/T168861.1-2022，醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗[S].

[20]GB/T16886.13-2017，醫(yī)療器械生物學(xué)評價第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量[S].

[21]中華人民共和國藥典（2020版）[S].

[22]YY/T 0729.1-2009，組織粘合劑粘接性能試驗方法第1部分:搭接-剪切拉伸承載強度[S].

[23]YY/T 0729.2-2009，組織粘合劑粘接性能試驗方法第2部分:T-剝離拉伸承載強度[S].

[24]YY/T 0729.3-2009，組織粘合劑粘接性能試驗方法第3部分:拉伸強度[S].

[25]YY/T 0729.4-2009，組織粘合劑粘接性能試驗方法第4部分:傷口閉合強度[S].

[26]Guidance for Industry and FDA Staff Class Ⅱ Special Controls Guidance Document: Tissue Adhesive with Adjunct Wound Closure Device Intended for the Topical Approximation of Skin. November 10, 2010；CDRH FDA.