透明質(zhì)酸鈉類醫(yī)療器械注冊(cè)產(chǎn)品在婦科和美容科廣泛應(yīng)用。2023年5月17日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）》，盡管是該產(chǎn)品的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批征求意見(jiàn)稿，但是仍然可以作為擬開(kāi)展透明質(zhì)酸鈉注冊(cè)產(chǎn)品做參考，特別是對(duì)于臨床試驗(yàn)受試者例數(shù)有了具體數(shù)字要求。

透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）

本要點(diǎn)旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液開(kāi)展臨床試驗(yàn)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液臨床試驗(yàn)資料提供參考。

本要點(diǎn)是對(duì)透明質(zhì)酸鈉復(fù)合溶液臨床試驗(yàn)的一般要求，申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本要點(diǎn)是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本要點(diǎn)是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本要點(diǎn)的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

該類產(chǎn)品主要成分為透明質(zhì)酸鈉，通常還包括氨基酸、維生素、緩沖鹽等成分，適用于成人暫時(shí)性的改善皮膚干燥、膚色暗沉。按照III類醫(yī)療器械進(jìn)行管理，分類編碼為13-09-02。本審評(píng)要點(diǎn)不適用于添加氨甲環(huán)酸等其他功能性成分和/或藥物成分的產(chǎn)品。

三、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)臨床評(píng)價(jià)要求

   （一）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

建議采取前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、盲法的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。需考慮采用適當(dāng)?shù)膶?duì)照方式以保證試驗(yàn)組和對(duì)照組基線的一致性，如受試者隨機(jī)分組等。需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對(duì)第三方評(píng)價(jià)者設(shè)盲。

   （二）對(duì)照組選擇

由于目前尚無(wú)已上市同類產(chǎn)品，建議采取無(wú)治療對(duì)照的優(yōu)效設(shè)計(jì)，注冊(cè)申請(qǐng)人需從臨床受益的角度說(shuō)明優(yōu)效界值的確定依據(jù)。

   （三）入排標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)需針對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途制訂。試驗(yàn)組和對(duì)照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。入選標(biāo)準(zhǔn)一般為成人、皮膚Fitzpatrick分型為II-IV型；暫時(shí)性改善面部皮膚干燥、膚色暗沉現(xiàn)狀需求、同意研究期間不使用與研究相關(guān)的其他美容治療的受試者。排除標(biāo)準(zhǔn)需包括對(duì)成分過(guò)敏人群；局部皮膚感染（包括病毒性、細(xì)菌性、真菌性）；皮膚肉芽腫；瘢痕體質(zhì)；免疫系統(tǒng)疾??；治療區(qū)存在活動(dòng)期或進(jìn)展期或具有同形反應(yīng)的皮膚病如急性濕疹、扁平疣、扁平苔蘚、尋常型銀屑病等；患有凝血功能障礙等或其他系統(tǒng)性疾??；治療區(qū)存在惡性腫瘤或不明性質(zhì)的皮膚腫物；正在接受化療/放療患者；精神類疾病或情緒不穩(wěn)定患者；妊娠或哺乳期；長(zhǎng)期戶外工作或術(shù)后需要解除陽(yáng)光患者；治療區(qū)存在不明注射物等；對(duì)治療效果期望過(guò)高的患者；至少6個(gè)月內(nèi)參加過(guò)類似治療，包括射頻、光子、肉毒毒素注射等。

   （四）評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)需同時(shí)考慮注射后4周全局美容效果（GAIS）的評(píng)價(jià)，以及反映暫時(shí)性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。表1提供了全局美容效果評(píng)價(jià)分級(jí)的一個(gè)示例。

表1  全局美容效果分級(jí)參考量表（示例）

評(píng)價(jià)需基于患者治療前后照片，由經(jīng)過(guò)良好培訓(xùn)的評(píng)價(jià)者，進(jìn)行第三方盲法評(píng)價(jià)。建議選取數(shù)碼相機(jī)，在相同角度、相同光源對(duì)受試者的正面、左右側(cè)面進(jìn)行拍攝。由于VISIA設(shè)備檢測(cè)結(jié)果不穩(wěn)定甚至出現(xiàn)錯(cuò)誤（如檢測(cè)結(jié)果與醫(yī)生判定結(jié)果不一致），因此不適宜用于療效評(píng)價(jià)。VISIA設(shè)備可用于拍照，以評(píng)價(jià)治療前后效果。

2.次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

次要評(píng)價(jià)指標(biāo)可包括皮膚干燥度測(cè)試、膚色暗沉改善效果評(píng)分（可參考GASI）、患者滿意度評(píng)分等；此外，還需包括研究者評(píng)價(jià)和受試者評(píng)價(jià)的全局美容效果（GAIS），以及反映暫時(shí)性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。

3.安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)建議包括不良事件（水腫、紅斑、瘀點(diǎn)/瘀斑、過(guò)敏反應(yīng)、感染、疼痛、局部刺激、過(guò)敏、丘疹、肉芽腫、結(jié)節(jié)、單純皰疹復(fù)發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復(fù)發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著、機(jī)械性劃痕及瘢痕等）、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

   （五）臨床試驗(yàn)樣本量

考慮到該產(chǎn)品預(yù)期用于健康人群，注射后主要的不良事件可能包括水腫、紅斑、瘀點(diǎn)/瘀斑、過(guò)敏反應(yīng)、感染、疼痛、局部刺激、過(guò)敏、丘疹、肉芽腫、結(jié)節(jié)、單純皰疹復(fù)發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復(fù)發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著、機(jī)械性劃痕及瘢痕等，結(jié)合不良事件的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，建議可用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全有效的受試者數(shù)量不少于400例（試驗(yàn)組和對(duì)照組各200例）。在此基礎(chǔ)上，注冊(cè)申請(qǐng)人需基于主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行樣本量估算，以確認(rèn)該產(chǎn)品的有效性。臨床方案中需明確基于主要有效性評(píng)價(jià)的樣本量統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計(jì)算過(guò)程。

在確定樣本量時(shí)，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。此外，還需考慮受試者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。

   （六）臨床隨訪時(shí)間

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間需同時(shí)考慮產(chǎn)品預(yù)期效果的維持時(shí)間和產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)。觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、1周、2周、4周，以及長(zhǎng)期安全性觀察時(shí)間點(diǎn)，如，臨床上通常連續(xù)注射三次，每注射一次間隔一個(gè)月，建議安全性評(píng)價(jià)觀察至少注射療程結(jié)束后三個(gè)月。

（七）統(tǒng)計(jì)分析

全分析集（FAS）需包括所有入組實(shí)施了注射并至少進(jìn)行過(guò)一次有效性評(píng)價(jià)的受試者，無(wú)論其是否違背方案。FAS集對(duì)于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補(bǔ)方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。對(duì)于因違背研究方案而被剔除的以及未能完成研究得脫落/失訪受試者，需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需進(jìn)行試驗(yàn)組與對(duì)照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響，基線組間均衡性分析一般在FAS集的基礎(chǔ)上進(jìn)行。

需按照臨床方案中的統(tǒng)計(jì)處理方法對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗(yàn)預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效）是否成立。需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中報(bào)告所有注射后發(fā)生的不良事件（無(wú)論是否認(rèn)為與試驗(yàn)器械有關(guān)）。報(bào)告不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、詳細(xì)內(nèi)容和嚴(yán)重程度，并分析其與產(chǎn)品的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施、持續(xù)時(shí)間和最終結(jié)果需予以明確。

需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時(shí)間點(diǎn)上的基于全局美容效果（GAIS）和反映暫時(shí)性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表繪制曲線圖以評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床效果隨時(shí)間變化的規(guī)律性。

需明確受試者配套使用的注射器械、注射的具體方法，如用量、次數(shù)、部位、層次（一般在真皮層）等，包括但不限于單點(diǎn)注射劑量、單次總注射劑量、治療次數(shù)、禁忌部位等信息，以支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中使用方法的確定。