寫有關(guān)醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系考核問題事項的文章較多，而體外診斷試劑與常規(guī)醫(yī)療器械生產(chǎn)總體管控思路一致，具體要求略有差異。本文以2021年上海體外診斷試劑注冊質(zhì)量管理體系考核整體情況為基礎(chǔ)，一起來看看體外診斷試劑注冊質(zhì)量管理體系考核常見問題。

體外診斷試劑注冊質(zhì)量管理體系考核常見問題：

2021年度本中心依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱規(guī)范）和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》對43家體外診斷試劑企業(yè)開展了67次現(xiàn)場體系核查，其中注冊核查涉及產(chǎn)品為99個。通過分析現(xiàn)場核查的不符合項發(fā)現(xiàn)，67家次現(xiàn)場體系核查合計發(fā)現(xiàn)缺陷391項。

體外診斷試劑可分為臨床生化、免疫診斷和分子診斷試劑等大類。為充分識別不同方法學產(chǎn)品質(zhì)量管理中的風險，下面將重點從設計開發(fā)、采購控制、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制四個方面對不同方法學產(chǎn)品的關(guān)鍵風險點及常見核查問題進行梳理分析。

3.1 設計開發(fā)

在設計開發(fā)方面，需確保整個設計開發(fā)過程完整，文件記錄受控，研發(fā)資料和原始數(shù)據(jù)真實和可追溯。常見問題主要表現(xiàn)在設計輸出、設計驗證確認方面。

（1）在設計開發(fā)輸出方面，應根據(jù)主要原材料、生產(chǎn)工藝、反應體系等研究過程輸出原材料采購要求和質(zhì)量控制方法、生產(chǎn)工藝配方、檢驗操作規(guī)程等。常見問題為以下幾點：

第一，原材料篩選資料中關(guān)鍵物料未記錄批號信息，或不能提供來源證明，不滿足可追溯要求。輸出的原料采購要求不充分，未明確原料的關(guān)鍵性能指標，如關(guān)鍵酶的濃度或活性等。第二，輸出的生產(chǎn)工藝文件中的配方參數(shù)與工藝配方研究資料的結(jié)論不一致。第三，反應體系研究結(jié)論與產(chǎn)品說明書中反應體系參數(shù)或者檢驗儀器設置參數(shù)不完全一致，可能影響實際檢驗操作。

（2）在設計開發(fā)驗證或確認方面，第一，臨床評價資料常見問題包括樣本信息不規(guī)范，關(guān)鍵信息缺失，如未明確樣本類型或抗凝劑類型、樣本來源機構(gòu)、檢驗用試劑信息等。第二，未對說明書中聲稱的適用機型、配套用核酸提取試劑、樣本穩(wěn)定性等進行充分驗證。

3.2 采購控制

企業(yè)應根據(jù)設計輸出的采購要求進行原料采購。在采購控制方面，常見問題包括以下兩點。第一，企業(yè)制定的采購要求不明確。如抗原抗體類原材料未明確生物學來源，引物探針類原材料未明確純化方法，假病毒、臨床樣本或細胞系等未明確關(guān)鍵突變信息、病毒滴度等。第二，物料采購要求與產(chǎn)品技術(shù)要求等注冊批件不一致。如引物探針類功能性驗收指標與提交的產(chǎn)品技術(shù)要求不相符。第三，關(guān)鍵物料采購或進貨檢驗記錄不完整，不滿足可追溯要求。如假病毒、臨床樣本或細胞系等原料未保存來源證明，未對臨床樣本的陰陽性結(jié)果及生物安全指標進行檢測確認。

3.3 生產(chǎn)管理方面

生產(chǎn)管理常見問題主要表現(xiàn)在生產(chǎn)記錄、工藝規(guī)程、關(guān)鍵工藝和設備驗證、生產(chǎn)物料管理方面。第一，在工藝規(guī)程和生產(chǎn)記錄方面，引物探針等關(guān)鍵物料的投料量與工藝規(guī)程或產(chǎn)品技術(shù)要求不相符，噴金、劃膜、凍干、滴配等關(guān)鍵工藝參數(shù)不完整。第二，在關(guān)鍵工藝和設備驗證方面，未對噴金速度、噴量和劃膜速度、校準品凍干工藝等影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要參數(shù)進行驗證，未對劃膜、噴金、凍干工藝等重要生產(chǎn)設備進行充分驗證。第三，在生產(chǎn)物料管理方面，抗原抗體和核酸類關(guān)鍵物料的儲存條件設定依據(jù)不充分，未對物料反復凍融的現(xiàn)象進行驗證。

3.4 質(zhì)量控制方面

質(zhì)量控制常見問題主要表現(xiàn)在檢驗規(guī)程、檢驗記錄、檢驗設備校準和量值溯源方面。第一，檢驗規(guī)程中性能指標未覆蓋產(chǎn)品技術(shù)要求或低于產(chǎn)品技術(shù)要求，未提供檢驗規(guī)則設定依據(jù)。第二，檢驗記錄信息不完整，或不滿足可追溯要求。如未記錄企業(yè)參考品、準確度等指標檢測用樣本、核酸抽提用試劑、基因文庫構(gòu)建試劑、基因測序數(shù)據(jù)分析用軟件等信息，未保存原始檢驗數(shù)據(jù)。第三，未對檢驗儀器的關(guān)鍵性能參數(shù)進行校準。如熒光定量PCR儀未對溫度和熒光準確度校準，全自動生化分析儀和免疫分析未對加樣準確性等關(guān)鍵性能進行校準。第四，未制定企業(yè)參考品、工作校準品賦值溯源程序，企業(yè)參考品賦值濃度、來源或樣本類型與產(chǎn)品技術(shù)要求不完全相符。

4. 對策與建議

通過對現(xiàn)場核查常見不符合項的匯總分析，為保證企業(yè)質(zhì)量體系有效運行，建議企業(yè)在日常質(zhì)量管理中重點關(guān)注以下幾個方面：在設計開發(fā)方面，根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)原理，嚴格按照設計開發(fā)輸入、輸出、轉(zhuǎn)換、驗證、確認等過程要求，開展完整和系統(tǒng)的設計開發(fā)活動，確保產(chǎn)品安全有效。在采購控制方面，采購物料的質(zhì)量標準、原材料檢驗方法應明確，采購和進貨檢驗記錄應具有可追溯性。在生產(chǎn)管理方面，應充分識別關(guān)鍵和特殊工序，并按照經(jīng)驗證或確認的工藝參數(shù)組織生產(chǎn)；生產(chǎn)記錄應規(guī)范、完整、可追溯。在質(zhì)量控制方面，檢驗規(guī)程應覆蓋產(chǎn)品技術(shù)要求的制備，應嚴格按照產(chǎn)品技術(shù)要求和檢驗規(guī)程實施檢驗，檢驗記錄應完整真實可追溯，檢驗設備應符合使用要求。