引言：辦理醫(yī)療器械注冊(cè)或者備案事務(wù)的人員都知道，根據(jù)醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例的相關(guān)規(guī)定，第一類醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)程度低，國(guó)家實(shí)行產(chǎn)品備案管理，不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)；第二類醫(yī)療器械具有中度風(fēng)險(xiǎn)，第三類醫(yī)療器械具有較高風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)家對(duì)這兩類醫(yī)療器械實(shí)行產(chǎn)品注冊(cè)管理，申請(qǐng)這兩類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。不過(guò)，有些醫(yī)療器械也是可以免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，具體目錄由國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門制定、調(diào)整并公布。一般來(lái)說(shuō)，滿足下列情形之一的，可以免于進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。那么，所有的醫(yī)療器械審批都必須進(jìn)行大型、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床試驗(yàn)嗎？每個(gè)醫(yī)療器械的更新都需要進(jìn)行全面的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全有效性嗎？下面是FDA給出的靈活答案。

面對(duì)這些問(wèn)題，美國(guó)食品藥品管理局（以下簡(jiǎn)稱FDA）給出了一種非常靈活的答案，即接受多種試驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床數(shù)據(jù)來(lái)源用于評(píng)估醫(yī)療器械的安全性和有效性。FDA醫(yī)療器械和輻射健康中心在《The New England Journal of Medical》上曾經(jīng)發(fā)表了《FDA對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的觀點(diǎn)》一文，通過(guò)兩個(gè)案例介紹FDA是如何靈活地收集臨床數(shù)據(jù)以支持醫(yī)療器械上市。
案例一：使用建模和工程測(cè)試來(lái)減少臨床試驗(yàn)
　　2011年，美敦力公司的Revo MRI起搏器被FDA批準(zhǔn)成為首個(gè)可在某些核磁共振成像（MRI）檢查中安全使用的心臟起搏器。
心臟起搏器在MRI環(huán)境中的最大安全問(wèn)題是心臟導(dǎo)聯(lián)有可能成為天線，將射頻能量從MRI掃描儀引導(dǎo)到導(dǎo)聯(lián)尖端，并加熱尖端，進(jìn)而可能消融心臟組織。Revo MRI系統(tǒng)經(jīng)過(guò)專門設(shè)計(jì)，通過(guò)改變導(dǎo)體的幾何特點(diǎn)使上述不良影響最小化。
　　由于發(fā)熱僅在極端罕見(jiàn)的惡劣條件下發(fā)生，若將臨床試驗(yàn)作為安全性的主要驗(yàn)證則需要成千上萬(wàn)的參與者。但是FDA最終只是審核了1項(xiàng)納入464例患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。當(dāng)時(shí)FDA審核依靠的是強(qiáng)大的、經(jīng)過(guò)臺(tái)架試驗(yàn)和動(dòng)物研究驗(yàn)證的數(shù)學(xué)模型。數(shù)學(xué)模型模擬了設(shè)備、患者和MRI掃描條件的數(shù)千種組合，可以有力證明即使在最不利的條件下也不可能發(fā)生有害的導(dǎo)聯(lián)發(fā)熱。
　　美敦力正是運(yùn)用這種方法進(jìn)行了確認(rèn)性盲法臨床試驗(yàn)，納入464名具有MRI指征的起搏器植入患者，主要考察器械能否合理起搏和感應(yīng)(不受MRI干擾)并保持其機(jī)械完整性?？紤]到新設(shè)計(jì)有可能影響導(dǎo)聯(lián)的持久性，該產(chǎn)品上市批準(zhǔn)后又納入1810例患者進(jìn)行了為期5年的導(dǎo)聯(lián)性能研究。
　　目前，這種通過(guò)收集適量的臨床數(shù)據(jù)和建模數(shù)據(jù)的方法已被FDA用于一系列可用于MRI的起搏器和心臟除顫器的上市批準(zhǔn)審核中。
未來(lái)，來(lái)源于基于計(jì)算機(jī)的模擬“臨床”數(shù)據(jù)將可能改變醫(yī)療器械驗(yàn)證的方式。越來(lái)越多的醫(yī)療器械制造商正在積極開(kāi)發(fā)隨機(jī)工程模型，通過(guò)關(guān)聯(lián)臺(tái)架試驗(yàn)結(jié)果和臨床終點(diǎn)來(lái)模擬虛擬患者的臨床結(jié)局。如果可以證明這些虛擬患者與真實(shí)患者相似，未來(lái)的試驗(yàn)或可部分依賴虛擬患者信息，從而減少參與臨床試驗(yàn)的患者人數(shù)。據(jù)了解，國(guó)際醫(yī)療器械創(chuàng)新聯(lián)盟也正在探索將計(jì)算機(jī)建模和仿真技術(shù)作為臨床試驗(yàn)的一部分。
案例二：使用臨床經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，愛(ài)德華生命科學(xué)公司的SAPIEN經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜（THV）得到FDA上市批準(zhǔn)。其基于的臨床試驗(yàn)是358位不能進(jìn)行體外循環(huán)的心臟手術(shù)患者經(jīng)股動(dòng)脈置管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，以及699名患者進(jìn)行體外循環(huán)心臟手術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈或經(jīng)心尖置管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。
　　在FDA，注冊(cè)研究可作為臨床經(jīng)驗(yàn)（“真實(shí)世界”臨床數(shù)據(jù)）證據(jù)，用于醫(yī)療器械上市前審評(píng)。美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)和心臟病學(xué)會(huì)于2011年發(fā)起了經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療（TVT）的注冊(cè)研究。TVT登記處收集了美國(guó)幾乎所有的經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換（TAVR）手術(shù)數(shù)據(jù)，以便研究這些手術(shù)的短期和中期結(jié)果。數(shù)據(jù)質(zhì)量通過(guò)自動(dòng)化數(shù)據(jù)評(píng)估系統(tǒng)和審核程序進(jìn)行維護(hù)。
　　THV產(chǎn)品上市后，TVT登記處和其他來(lái)源的臨床資料表明，相當(dāng)數(shù)量的患者可以通過(guò)非股動(dòng)脈入路手術(shù)獲得TAVR。2013年，愛(ài)德華生命科學(xué)公司提交了TVT登記處驗(yàn)證數(shù)據(jù)，同行評(píng)議醫(yī)學(xué)期刊和歐洲THV注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，用于擴(kuò)展醫(yī)療器械用途，解除特定入路限制。臨床資料明確支持以下結(jié)論：不同入路方式不會(huì)影響THV的器械性能和整體風(fēng)險(xiǎn)獲益。
　　實(shí)踐證明，使用這種廣泛的“真實(shí)世界”臨床數(shù)據(jù)有助于FDA快速批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)證的申請(qǐng)。而高質(zhì)量的登記和電子健康記錄有望成為解決醫(yī)療器械上市前和上市后安全有效性評(píng)估的有效工具。
　　FDA認(rèn)為，一些醫(yī)療器械無(wú)法或不需要進(jìn)行大型、盲法、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)。通常情況下，廣泛的試驗(yàn)研究、動(dòng)物研究和模擬研究已經(jīng)可以證明醫(yī)療器械的安全有效性。事實(shí)上，F(xiàn)DA還考慮可以接受更大程度的不確定性以加快產(chǎn)品上市，并依靠上市后的臨床數(shù)據(jù)提供更多的安全有效性驗(yàn)證資料。對(duì)于已在其他國(guó)家上市或有其他適應(yīng)證的醫(yī)療器械，來(lái)自注冊(cè)機(jī)構(gòu)或研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)也可用于支持上市批準(zhǔn)。