3D打印椎間融合器技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)

 本審評(píng)要點(diǎn)旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)3D打印椎間融合器產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本審評(píng)要點(diǎn)是對(duì)3D打印椎間融合器產(chǎn)品的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

一、適用范圍

本審評(píng)要點(diǎn)適用于3D打印椎間融合器產(chǎn)品注冊(cè),3D打印椎間融合器產(chǎn)品通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融等增材制造工藝制造。該產(chǎn)品不包括對(duì)特殊設(shè)計(jì)的產(chǎn)品如自穩(wěn)定型、可撐開(kāi)型、分體組合式等椎間融合器的要求，但適用部分可以參考本審評(píng)基本要求中相應(yīng)的技術(shù)內(nèi)容。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-03-04，管理類別為三類。

二、基本要求

3D打印椎間融合器可參照《椎間融合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《3D打印人工椎體注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則的要求提交研究資料。

三、風(fēng)險(xiǎn)管理

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別3D打印椎間融合器產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料采購(gòu)、增材制造生產(chǎn)加工過(guò)程、后處理、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)植入過(guò)程的危險(xiǎn)（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險(xiǎn)（源）等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

提供3D打印椎間融合器產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計(jì)、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

四、產(chǎn)品研究

3D打印椎間融合器研究資料需重點(diǎn)關(guān)注以下方面要求：

（一）產(chǎn)品的物理和化學(xué)性能

3D打印椎間融合器的原材料質(zhì)控要求、關(guān)于多孔部分最小結(jié)構(gòu)單元、理化性能研究及缺陷控制、產(chǎn)品的金屬離子析出研究可參考《3D打印人工椎體注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提交研究資料。

（二）產(chǎn)品的機(jī)械性能

1. 3D打印椎間融合器的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)試驗(yàn)

建議按照YY/T 0959標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能試驗(yàn)，頸椎融合器提供包括壓縮、剪切和扭轉(zhuǎn)的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測(cè)試報(bào)告，胸腰椎融合器提供包括壓縮、剪切的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測(cè)試報(bào)告。測(cè)試報(bào)告應(yīng)包含測(cè)試樣品信息、設(shè)備型號(hào)、工裝材質(zhì)、加載方式、椎間盤(pán)高度、實(shí)際試驗(yàn)圖片、各個(gè)樣品靜態(tài)測(cè)試載荷-位移曲線和動(dòng)態(tài)測(cè)試載荷-循壞次數(shù)曲線、數(shù)據(jù)處理、樣品失效模式等相應(yīng)信息。請(qǐng)考慮不同型號(hào)規(guī)格融合器的植骨區(qū)尺寸（如適用）、側(cè)開(kāi)口窗尺寸（如適用）、傾角、長(zhǎng)度、寬度和高度等因素，分別選取頸椎和胸腰椎融合器的最差情況進(jìn)行上述試驗(yàn)，并提供選擇依據(jù)。請(qǐng)分別提供頸椎和胸腰椎融合器產(chǎn)品的力學(xué)性能試驗(yàn)結(jié)果在臨床應(yīng)用中可接受的依據(jù)，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的力學(xué)性能差異，以及失效形式的差異，如多孔結(jié)構(gòu)斷裂形式、粉末析出等情況進(jìn)行具體描述，需分析論證可接受性。

2. 3D打印椎間融合器的靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗(yàn)

建議按照YY/T 0960規(guī)定的試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)3D打印椎間融合器在靜態(tài)軸向壓縮載荷下的沉陷傾向。

3. 3D打印椎間融合器的抗沖擊性能

考慮到3D打印椎間融合器在打入椎體間隙時(shí)，敲擊可能造成融合器多孔結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)與實(shí)體結(jié)合處發(fā)生斷裂失效，建議結(jié)合椎間融合器結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（多孔結(jié)構(gòu)和實(shí)體結(jié)構(gòu)）、持取器與融合器的機(jī)械配合設(shè)計(jì)、不同設(shè)計(jì)的植入椎間隙的阻力等因素，提供產(chǎn)品的抗沖擊性能研究資料。

4. 3D打印椎間融合器的防脫出性能

考慮3D打印椎間融合器在植入初期未形成骨長(zhǎng)入的情況下存在脫出的風(fēng)險(xiǎn)，建議結(jié)合椎間融合器表面防脫出結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，提供3D打印椎間融合器的防脫出性能研究資料。

（三）生物學(xué)特性研究

產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)，需結(jié)合產(chǎn)品耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，必要時(shí)根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

（四）熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素

考慮到3D打印椎間融合器多孔結(jié)構(gòu)可能存在殘留粉末和細(xì)菌尸體，需要針對(duì)熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行驗(yàn)證。

（五）MRI相容性測(cè)試

如申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行了MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)研究報(bào)告，列出MRI試驗(yàn)設(shè)備、磁場(chǎng)強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力及偽影評(píng)估結(jié)果。如申請(qǐng)人未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在磁共振（MRI）環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測(cè)試評(píng)估。并在說(shuō)明書(shū)的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。

（六）清洗和滅菌研究

清洗工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇最差情況，如清洗工藝驗(yàn)證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗(yàn)證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負(fù)載的因素。論證清洗驗(yàn)證方法的有效性，必要時(shí)應(yīng)采用破壞性試驗(yàn)對(duì)其清洗方法進(jìn)行驗(yàn)證?？紤]到增材制造工藝的復(fù)雜性，其多孔結(jié)構(gòu)的清洗工藝驗(yàn)證應(yīng)由申請(qǐng)人完成。

（七）穩(wěn)定性研究

3D打印椎間融合器的有效期驗(yàn)證可參考《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》。

（八）動(dòng)物試驗(yàn)

3D打印椎間融合器產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)特征對(duì)骨長(zhǎng)入效果的影響，關(guān)注植入后新骨形成、界面結(jié)合情況、骨長(zhǎng)入深度、骨長(zhǎng)入時(shí)間、局部組織反應(yīng)的評(píng)價(jià)等。如無(wú)法通過(guò)與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行等同性論證，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證明該多孔結(jié)構(gòu)對(duì)骨生長(zhǎng)的效果。如需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（第一部分：決策原則和第二部分：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證）進(jìn)行，并遵循3R原則；需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對(duì)臨床的借鑒意義。

五、臨床研究

該產(chǎn)品目前尚不屬于《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》中規(guī)定的免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的產(chǎn)品情形，申請(qǐng)人需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。臨床評(píng)價(jià)可以根據(jù)產(chǎn)品特征、臨床風(fēng)險(xiǎn)、已有臨床數(shù)據(jù)等情形，通過(guò)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，或者通過(guò)對(duì)同品種醫(yī)療器械臨床文獻(xiàn)資料、臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，證明醫(yī)療器械安全、有效。

（一）同品種醫(yī)療器械評(píng)價(jià)路徑

詳見(jiàn)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)的要求。

（二）臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)路徑

對(duì)于選擇開(kāi)展臨床試驗(yàn)的情況，可參照《椎間融合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。

申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)臨床試驗(yàn)資料。

六、說(shuō)明書(shū)

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。

七、其他

3D打印椎間融合器產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求可參考《3D打印人工椎體注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提交研究資料。詳述3D打印椎間融合器產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。對(duì)增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗(yàn)證過(guò)程，如設(shè)計(jì)軟件、打印設(shè)備、打印工藝、后處理工藝、清洗工藝等方面進(jìn)行控制。