2022年2月28日，為進一步規(guī)范增材制造聚醚醚酮植入物的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導(dǎo)原則》，并于今日發(fā)布。

增材制造聚醚醚酮植入物注冊審查指導(dǎo)原則 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對增材制造聚醚醚酮植入物注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否使用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于采用聚醚醚酮材料經(jīng)增材制造工藝生產(chǎn)，作用于骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織的無源植入性醫(yī)療器械。采用以聚醚醚酮為主體的復(fù)合材料增材制造的植入產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和預(yù)期目的為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)規(guī)范性文件的要求。本產(chǎn)品特征詞可包括“增材制造”“聚醚醚酮”。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13或17，請結(jié)合具體產(chǎn)品預(yù)期用途，完善二級和三級分類編碼。管理類別為Ⅲ類。

3.注冊單元劃分的原則和實例

產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求。

4.型號規(guī)格

需提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號、規(guī)格的區(qū)別。需采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。

5.結(jié)構(gòu)組成

需提供所含組件描述、選用材料及符合標(biāo)準(zhǔn)、材料牌號信息、表面處理方式、交付狀態(tài)及有效期信息。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

1.1提供產(chǎn)品各型號的幾何結(jié)構(gòu)外形圖，充分描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)信息。

1.2申報資料中需明確相關(guān)材料牌號/商品名及符合的標(biāo)準(zhǔn)。進口產(chǎn)品的材料牌號/商品名及符合標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)超過原產(chǎn)國上市證明文件/說明書批準(zhǔn)的范圍。

1.3提供增材制造聚醚醚酮植入物的關(guān)鍵尺寸信息，如長度、寬度、高度、直徑等體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計特征的尺寸及公差。

1.4明確各型號產(chǎn)品的劃分依據(jù)。

1.5提供產(chǎn)品工作原理/作用機理。

1.6提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸的設(shè)計依據(jù)。

2.產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結(jié)論一致。適用范圍的描述需清晰準(zhǔn)確。

注冊申請人需根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征，進一步說明其具體的適用人群、預(yù)期使用環(huán)境等信息。

描述產(chǎn)品的禁忌證（包括絕對禁忌證、相對禁忌證），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

3.包裝說明

提供產(chǎn)品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無菌屏障系統(tǒng)等信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料（參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》）。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，需對風(fēng)險管理過程進行評審。評審需至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?，綜合剩余風(fēng)險是可接受的。評審結(jié)果需形成風(fēng)險管理報告。申報資料格式需符合現(xiàn)行有效的《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的要求。

對于增材制造聚醚醚酮植入物，注冊申請人還需關(guān)注產(chǎn)品設(shè)計研發(fā)、生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)的相關(guān)風(fēng)險，具體可參考附錄《增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求》。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊申請人需根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定保證產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗方法需依據(jù)有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過驗證。

2.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分的說明

列表說明產(chǎn)品的型號、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號、規(guī)格的劃分說明。需包含以下產(chǎn)品相關(guān)信息：

2.1.1明示產(chǎn)品的組成、各組成部分的材料牌號/商品名及符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.2提供各型號產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖并標(biāo)識關(guān)鍵尺寸。

2.1.3提供產(chǎn)品關(guān)鍵尺寸信息，如長度、寬度、高度、直徑等。

2.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)需包括以下適用內(nèi)容：

2.2.1產(chǎn)品表面質(zhì)量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度。

2.2.2產(chǎn)品重要部位尺寸和公差。

2.2.3產(chǎn)品的力學(xué)性能，如硬度，強度等。

2.2.4多孔結(jié)構(gòu)形貌，如多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、孔內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。

2.2.5滅菌產(chǎn)品的無菌性能。

2.2.6若滅菌使用的方法涉及出現(xiàn)殘留，需對允許的殘留量進行規(guī)定，如采用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷殘留量的要求。

2.3檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

2.4附錄

如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示復(fù)雜，則注冊申請人可以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示。

3.同一注冊單元內(nèi)檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗樣品的確定依據(jù)。

4.研究資料

4.1物理和機械性能研究

根據(jù)產(chǎn)品適用范圍，結(jié)合產(chǎn)品植入部位承力模式、適用的具體產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則要求，明確植入物各項動、靜態(tài)力學(xué)性能要求，提供性能驗證報告。并提供性能指標(biāo)的確定依據(jù)和臨床可接受性論證資料。例如，個性化顱骨修復(fù)體需要評價抗沖擊性能。

4.2化學(xué)/材料表征研究

明確終產(chǎn)品材料的物理和化學(xué)性能指標(biāo)，包括但不限于紅外光譜、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔融溫度、冷卻結(jié)晶溫度、黏度、重金屬總量、結(jié)晶度、密度等。同時，提供各項性能指標(biāo)要求的確定依據(jù)及可接受性論述。

同時，需關(guān)注聚醚醚酮合成工藝可能產(chǎn)生的單體殘留和溶劑殘留，以及生產(chǎn)過程中各種加工助劑的殘留。必要時，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》對植入物原材料及加工過程引入的可瀝濾物的分析和評價。

4.3生物學(xué)特性研究

根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)要求，結(jié)合植入物的物理和化學(xué)信息、與人體接觸性質(zhì)和時間等，對終產(chǎn)品滿足生物學(xué)要求進行評價，生物學(xué)評價終點通?？赡馨毎拘浴⒅旅舴磻?yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性。必要時開展生物學(xué)試驗。

增材制造聚醚醚酮植入物應(yīng)重點關(guān)注可瀝濾化學(xué)物質(zhì)的存在及毒性的可接受性。

4.4細菌內(nèi)毒素

需要針對細菌內(nèi)毒素進行驗證。

4.5清潔、滅菌研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。增材制造聚醚醚酮植入物的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。

4.5.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需提供滅菌工藝驗證報告。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及相關(guān)的驗證報告（其中具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)）。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認和過程控制報告（具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)）。

需評價滅菌方法（包括不同輻照源）對于產(chǎn)品性能的影響，并提供驗證性能的確定依據(jù)、驗證方案及報告以及接受指標(biāo)的確定依據(jù)。

若使用的滅菌方法涉及殘留物，需明確殘留物信息、控制指標(biāo)及應(yīng)采取的具體處理方法和條件，論述可接受性并提供研究資料。

4.5.2最終使用者滅菌

對于非滅菌包裝交付產(chǎn)品，需明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產(chǎn)品推薦滅菌工藝驗證報告。

4.6動物試驗研究

請根據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》要求，結(jié)合動物試驗“替代、減少和優(yōu)化”原則及醫(yī)療器械風(fēng)險管理原則判定開展動物試驗的必要性。如需開展動物試驗，請參照《醫(yī)療器械動物試驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第二部分：實驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》進行研究方案設(shè)計和實施質(zhì)量保證工作。具體產(chǎn)品適用情形還可參考相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則。

4.7穩(wěn)定性研究

4.7.1貨架有效期

注冊申請人需參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。

4.7.2運輸穩(wěn)定性

注冊申請人需提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

（四）臨床評價資料

該產(chǎn)品尚未列入免于進行臨床評價的醫(yī)療器械目錄，注冊申請人需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，根據(jù)產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征、已有臨床數(shù)據(jù)等情形，選擇恰當(dāng)?shù)呐R床評價路徑，包括同品種醫(yī)療器械評價路徑和/或臨床試驗路徑。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求編制產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，提供生產(chǎn)工藝流程圖。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝概述、生產(chǎn)工藝過程中需要進行控制和測試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。確認關(guān)鍵工藝點，并對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性進行確認。

2.明確特殊過程和關(guān)鍵工序，提供特殊過程的確認資料以及關(guān)鍵工序的驗證資料。對于可能影響終產(chǎn)品性能的內(nèi)容，如打印工藝，后處理工藝，清洗工藝等，需提供詳細的工藝驗證資料。

3.明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

三、參考文獻

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[20]《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號）[Z].

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[25] GB/T 35351-2017《增材制造術(shù)語》[S].

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[27] YY/T 0640-2016《無源外科植入物通用要求》[S].

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[30]YY/T 1707-2020 《外科植入物植入醫(yī)療器械用聚醚醚酮聚合物及其復(fù)合物的差式掃描量熱法》[S].

[31]GB/T 1033.1-2008《塑料非泡沫塑料密度的測定第1部分：浸漬法、液體比重瓶法和滴定法》[S].

[32]ISO 19227-2018 Implants for surgery—Cleanliness of orthopedic implants—General requirement[S].

附錄：增材制造聚醚醚酮植入物風(fēng)險管理資料要求