醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批產(chǎn)品目錄調(diào)整的思考

臨床評(píng)價(jià)是醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)的一個(gè)重要方面。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是臨床評(píng)價(jià)的途徑之一，目前經(jīng)臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的申請(qǐng)數(shù)量約占總數(shù)的10%，其中需要臨床試驗(yàn)審批的占比則更低。本文將對(duì)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批產(chǎn)品目錄調(diào)整的背景、內(nèi)容和目標(biāo)開(kāi)展討論。

一、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批產(chǎn)品目錄制修訂
　　（一）目錄制定
　　2014年頒布的原《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（650號(hào)令）第十九條規(guī)定“第三類醫(yī)療器械進(jìn)行臨床試驗(yàn)對(duì)人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)對(duì)人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)的第三類醫(yī)療器械目錄由國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門制定、調(diào)整并公布”。同年頒布的原《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（原4號(hào)令）第二十五條規(guī)定“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，對(duì)擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)程度、臨床試驗(yàn)方案、臨床受益與風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比分析報(bào)告等進(jìn)行綜合分析，以決定是否同意其開(kāi)展臨床試驗(yàn)的過(guò)程。”簡(jiǎn)言之，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批的目的是為了確保具有高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前，應(yīng)完成相應(yīng)的臨床前研究，以保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者的權(quán)益。所以，臨床試驗(yàn)審批是針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高的醫(yī)療器械。
　　針對(duì)法規(guī)要求，2014年發(fā)布的《需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱《2014版目錄》），將“采用全新設(shè)計(jì)/用于全新適用范圍的植入式心臟起搏器、境內(nèi)市場(chǎng)上尚未出現(xiàn)的血管內(nèi)支架系統(tǒng)、境內(nèi)市場(chǎng)尚未出現(xiàn)的植入性人工器官”等8類醫(yī)療器械產(chǎn)品納入目錄。從2014年到2020年4月，共收到四十余項(xiàng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批申請(qǐng)，其中只有近一半的產(chǎn)品批準(zhǔn)開(kāi)展試驗(yàn)，有效保障了受試者權(quán)益。
　　（二）目錄調(diào)整
　　2017年，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，進(jìn)一步推進(jìn)醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革，繼續(xù)加大創(chuàng)新的支持力度，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整。其中，改革臨床試驗(yàn)管理中要求“優(yōu)化臨床試驗(yàn)審批程序”，包括增加溝通交流機(jī)制、申請(qǐng)時(shí)限到期后默示許可等機(jī)制。監(jiān)管部門開(kāi)始探索對(duì)臨床試驗(yàn)審批目錄的調(diào)整和優(yōu)化。
　　2019年9月，《2014版目錄》調(diào)整工作正式啟動(dòng)。經(jīng)過(guò)兩輪公開(kāi)征求意見(jiàn)和多輪內(nèi)部討論，2020年9月，《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄（2020年修訂版）》（以下簡(jiǎn)稱《2020修訂版目錄》）正式發(fā)布。通過(guò)對(duì)比目錄調(diào)整前、后內(nèi)容，可歸納以下2個(gè)方面內(nèi)容更新：
　　1．新增共性原則
　　原《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》對(duì)目錄產(chǎn)品的限定是“進(jìn)行臨床試驗(yàn)對(duì)人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)”?！?014版目錄》雖然對(duì)適用產(chǎn)品進(jìn)行了具體描述，但是缺乏對(duì)原法規(guī)要求的進(jìn)一步解釋、對(duì)適用產(chǎn)品的整體要求，間接造成了目錄中各類產(chǎn)品描述形式的不一致?！?020修訂版目錄》增加了對(duì)目錄產(chǎn)品的共性原則描述，即“與境內(nèi)外已上市產(chǎn)品相比，采用全新設(shè)計(jì)、材料或機(jī)理，和/或適用于全新適用范圍，且對(duì)人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)經(jīng)臨床試驗(yàn)審批后方可在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)?！?br/>　　產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)決定了是否需要先獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)方可開(kāi)展臨床試驗(yàn)。在有已上市同類產(chǎn)品作為參考的前提下，無(wú)論是在境內(nèi)或境外上市，獲得了一定規(guī)模的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，臨床使用風(fēng)險(xiǎn)得到了一定程度的控制。同時(shí)，我國(guó)于2018年發(fā)布《接受醫(yī)療器械境外臨床數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，規(guī)定在采用境外臨床數(shù)據(jù)支持境內(nèi)產(chǎn)品申報(bào)時(shí)需要對(duì)人群差異、醫(yī)療條件差異等進(jìn)行評(píng)估，說(shuō)明我國(guó)支持接受符合要求的境外臨床數(shù)據(jù)。所以，在全球監(jiān)管一體化和我國(guó)監(jiān)管國(guó)際化的趨勢(shì)下，將全球已有臨床使用史的產(chǎn)品豁免我國(guó)臨床試驗(yàn)審批是符合當(dāng)前技術(shù)審評(píng)和監(jiān)管要求的，也有利于促進(jìn)醫(yī)療器械的可及性。
　　隨之而來(lái)的難題是如何判定“全新設(shè)計(jì)、材料或機(jī)理”。有的人解讀為產(chǎn)品的主要組成材料、特征結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理中任何一項(xiàng)為全新，即認(rèn)定產(chǎn)品為全新；也有人認(rèn)為無(wú)論主要組成材料、特征結(jié)構(gòu)是否全新，僅關(guān)注作用機(jī)理是否為全新。這是一個(gè)比較復(fù)雜的問(wèn)題，涉及到產(chǎn)品等同性論證中不同因素所占權(quán)重。例如《脊柱植入物臨床評(píng)價(jià)質(zhì)量控制注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中對(duì)脊柱植入物產(chǎn)品的基本原理、適用范圍、結(jié)構(gòu)組成、性能要求、生物功效、材料及工藝等要素在篩選“同類產(chǎn)品”過(guò)程中的決定性進(jìn)行了排序和論證，但是不同類別產(chǎn)品評(píng)判全新時(shí)所占權(quán)重不一定相同。因此，“何為全新”需要結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際情況而定。
　　2．調(diào)整目錄產(chǎn)品
　　近幾年，國(guó)家密集出臺(tái)支持醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的政策，促進(jìn)了產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展。過(guò)去5年中，我國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)的復(fù)合增長(zhǎng)率保持在15%左右。同時(shí)，國(guó)產(chǎn)自主創(chuàng)新醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)，產(chǎn)品更新迭代速度很快。監(jiān)管部門也需要不斷調(diào)整監(jiān)管策略。
　　2014年，我國(guó)對(duì)于個(gè)性化醫(yī)療器械的監(jiān)管還只停留在定制式義齒層面，對(duì)于增材制造個(gè)性化植入醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)把控比較薄弱。隨著我國(guó)在增材制造技術(shù)和個(gè)性化醫(yī)療器械領(lǐng)域的不斷深入研究，陸續(xù)審評(píng)審批了多個(gè)產(chǎn)品，并發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》《無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等規(guī)范性文件，逐步形成了滿足研制需求的指導(dǎo)原則體系，初步構(gòu)建了個(gè)性化醫(yī)療器械監(jiān)管體系。所以，《2020修訂版目錄》中移除了該類產(chǎn)品，不再需要臨床試驗(yàn)審批。組織工程產(chǎn)品一直是醫(yī)療器械研發(fā)的焦點(diǎn)之一。隨著生物3D打印技術(shù)的迅速發(fā)展，含有活細(xì)胞的生物制造技術(shù)正從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化。由于含有活細(xì)胞、生物活性因子等活性物質(zhì)，開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)具有很高的風(fēng)險(xiǎn)，故將該類產(chǎn)品納入調(diào)整后的目錄。同時(shí)，對(duì)《2014版目錄》中“植入性人工器官”“接觸式人工器官”“骨科內(nèi)固定產(chǎn)品及骨科填充材料”等描述進(jìn)行刪除或調(diào)整，使表述更清晰。
　　需要注意的是，移出目錄或未列入目錄的醫(yī)療器械不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批，但不等于不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
　　二、延伸討論
　?。ㄒ唬┟绹?guó)試驗(yàn)用器械范圍和分類
　　根據(jù)美國(guó)食藥化法案，臨床試驗(yàn)開(kāi)展前，需要向FDA申請(qǐng)“試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)決策(Study Risk Determination)”，并由FDA判斷是否屬于“基本生理學(xué)研究、豁免臨床試驗(yàn)、需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)”。而在需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品中，如果是植入器械或用于生命支持或維持，或?qū)υ\斷、治愈、緩解、治療疾病或預(yù)防傷害起到重要作用的，可能被視為對(duì)人體安全和受試者權(quán)益具有潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的“具有重大風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)(Significant Risk Study)，需要在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前獲得“試驗(yàn)用器械豁免(Investigational Device Exemption，IDE)”許可。故IDE可以被看作是臨床試驗(yàn)審批?？梢钥闯?，這里對(duì)于IDE器械的界定較為寬泛。2017年FDA發(fā)布《FDA對(duì)試驗(yàn)用醫(yī)療器械豁免(IDE)器械的分類，以協(xié)助醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療救助服務(wù)中心(CMS)的覆蓋的決定》（以下簡(jiǎn)稱《決定》），進(jìn)一步闡述了IDE器械的分類。
　　美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療救助服務(wù)中心(CMS)隸屬于美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部(HHS)。從1995年起，CMS與FDA簽訂機(jī)構(gòu)間協(xié)議，規(guī)定部分經(jīng)FDA許可的IDE器械可由醫(yī)保支付，并規(guī)定了FDA協(xié)助CMS鑒定此類器械的流程。《決定》中明確“基于器械給患者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)水平，F(xiàn)DA將批準(zhǔn)IDE器械分為兩類，試驗(yàn)/研究（A類）器械或非試驗(yàn)/研究（B類）器械”。2013年，CMS就A類和B類定義進(jìn)行了進(jìn)一步修改。42 CFR 405.201中可知：
　　A類器械：尚未建立器械類型的“絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(Absolute Risk)”的器械，即認(rèn)為最初的安全性和有效性問(wèn)題尚未解決，F(xiàn)DA不確定這種器械是否安全和有效。
　　B類器械：對(duì)于該器械而言，新增風(fēng)險(xiǎn)即為主要風(fēng)險(xiǎn)（即該器械類型的安全性和有效性的初始問(wèn)題已得到解決），或已知該器械可能是安全和有效的，例如其他制造商已取得該類器械的上市前批準(zhǔn)或許可。
　　FDA進(jìn)一步給出了A類器械的具體闡述，即符合以下一條或多條內(nèi)容：
　　1．申報(bào)器械或相似器械未獲得PMA批準(zhǔn)、510(k)許可或De Novo認(rèn)定，且申報(bào)器械或相似器械(Similar Device)數(shù)據(jù)不能解決產(chǎn)品安全和有效的最初問(wèn)題。
　　2．申報(bào)器械研究用于新的適應(yīng)癥(Indication)或新預(yù)期用途(Intended Use)。現(xiàn)有申報(bào)器械或相似器械的既往適應(yīng)癥或預(yù)期用途不能解決安全有效基本問(wèn)題。申報(bào)器械或相似器械針對(duì)新適應(yīng)癥或預(yù)期用途的現(xiàn)有非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)不能解決上述問(wèn)題。
　　3．與市售器械相比，申報(bào)器械具有不同技術(shù)特征(Technological Characteristics)，且市售器械相關(guān)信息無(wú)法解決申報(bào)器械的最初安全和有效性。申報(bào)器械或相似器械針對(duì)新適應(yīng)癥或預(yù)期使用的現(xiàn)有非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)不能解決上述問(wèn)題。
　?。ǘ┲忻辣O(jiān)管共識(shí)和差異
　　1．共識(shí)
　　中美監(jiān)管部門作出是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的決定均依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。FDA對(duì)A類IDE器械描述中使用了“絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)”一詞。絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是一組對(duì)應(yīng)的詞。通常說(shuō)一個(gè)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)是指“損害發(fā)生概率與損害嚴(yán)重程度的結(jié)合”，即絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，只考慮風(fēng)險(xiǎn)因素。但是，當(dāng)評(píng)價(jià)產(chǎn)品是否可以上市時(shí)，一定是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和受益進(jìn)行權(quán)衡。而“相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)”則引入了“受益”。例如，某個(gè)器械具有較高的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但如果是在無(wú)替代產(chǎn)品使用時(shí)，如果考慮其具有較大的受益，則該產(chǎn)品的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。FDA之所以強(qiáng)調(diào)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)而非相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，是因?yàn)榻^對(duì)風(fēng)險(xiǎn)直接決定了產(chǎn)品的分類，也決定了監(jiān)管方式。
　　我國(guó)需臨床試驗(yàn)審批目錄產(chǎn)品中雖然沒(méi)有直接談及“風(fēng)險(xiǎn)”，但從調(diào)整后的目錄共性原則和產(chǎn)品描述中可以看出，納入臨床試驗(yàn)審批目錄的產(chǎn)品屬于風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品，具體表現(xiàn)為：1）未在境內(nèi)外上市產(chǎn)品；2）均為植入性醫(yī)療器械；3）部分產(chǎn)品屬于生命支持類產(chǎn)品、參與全身血液循環(huán)類產(chǎn)品，或?qū)儆谇把乜茖W(xué)研究的創(chuàng)新產(chǎn)品。
　　2．差異
　　中、美監(jiān)管的差異性體現(xiàn)在展現(xiàn)形式上，即“是否采用清單”進(jìn)行明確。清單是一種普遍的展現(xiàn)形式，也被業(yè)界所接受，例如《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》《第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄》。清單的優(yōu)點(diǎn)顯著是指向性明確、可操作性強(qiáng)、不易產(chǎn)生歧義。但是，清單也有一定局限性。一是清單制定難度比較大。考慮到目前醫(yī)療器械法律法規(guī)制修訂周期，清單不僅要關(guān)注當(dāng)下，還要著眼于未來(lái)，具有一定的前瞻性。這就要求制定者密切關(guān)注行業(yè)研究熱點(diǎn)，特別是即將從研發(fā)階段轉(zhuǎn)向產(chǎn)業(yè)化的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械。否則，很有可能出現(xiàn)未涵蓋高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的情形。二是清單的時(shí)效性較短，需動(dòng)態(tài)調(diào)整。根據(jù)調(diào)整后共性原則，如果全球已有類似產(chǎn)品上市，原則上不再需要臨床試驗(yàn)審批，意味著清單中該項(xiàng)內(nèi)容即失效。為了保證清單整體的有效性，就需要不斷更新清單內(nèi)容，調(diào)整監(jiān)管要求。
　　無(wú)論是《2014版目錄》的“產(chǎn)品清單”形式，還是《2020修訂版目錄》的“共性原則+產(chǎn)品清單”形式，亦或是美國(guó)的“共性原則”模式，沒(méi)有一種形式是完美的，這與我們對(duì)“質(zhì)量管理體系”需要持續(xù)改進(jìn)的認(rèn)識(shí)是相似的。
　　三、結(jié)語(yǔ)
　　制定需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批目錄的重要意義是識(shí)別出開(kāi)展臨床試驗(yàn)對(duì)人體具有最高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械，確保開(kāi)展臨床試驗(yàn)前，該器械的安全性評(píng)估工作有效進(jìn)行，將風(fēng)險(xiǎn)降到可控的范圍，從而保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者的權(quán)益。目錄的修訂遵循了“風(fēng)險(xiǎn)-受益”評(píng)估原則，在醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究基礎(chǔ)上，提出共性原則，調(diào)整產(chǎn)品類別，望推動(dòng)中國(guó)新、全球新醫(yī)療器械的創(chuàng)新研發(fā)。

特別說(shuō)明：本文轉(zhuǎn)載自 2022-01-07 CMDE 中國(guó)器審，本文僅作為知識(shí)分享用，不擬作為任何商業(yè)用途。