引言：醫(yī)療器械動物實驗方案是根據(jù)試驗?zāi)康模x用符合試驗要求的動物，在預(yù)先設(shè)計研究方案規(guī)定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應(yīng)過程及結(jié)果，以確認(rèn)醫(yī)療器械對生命活動的作用與影響。動物實驗獲得的可行性、安全性和有效性數(shù)據(jù)宜考慮重復(fù)性（Repeatability）及再現(xiàn)性（Reproducibility）。常用于人體臨床試驗前安全性、有效性研究。

研究方案設(shè)計時，宜遵循“替代、減少、優(yōu)化（3R，Replacement, Reduction and Refinement）”原則，并綜合科學(xué)、倫理、經(jīng)濟(jì)等方面因素進(jìn)行考慮。在研究方案設(shè)計之前宜結(jié)合醫(yī)療器械預(yù)期受益及風(fēng)險，匯總并分析已有的動物試驗資料，包括文獻(xiàn)資料、同類產(chǎn)品的動物試驗證據(jù)等信息。

良好的動物試驗設(shè)計既能夠保證采用盡可能少的動物進(jìn)行科學(xué)的數(shù)據(jù)分析，又能夠科學(xué)、合理地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品可行性、安全性和有效性。申請人宜結(jié)合產(chǎn)品的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計特征等方面進(jìn)行研究方案設(shè)計。

適宜的預(yù)試驗有助于優(yōu)化試驗設(shè)計。已有證據(jù)表明試驗方法或操作等對研究結(jié)果有顯著影響如學(xué)習(xí)曲線效應(yīng)，在安全性和有效性研究前宜進(jìn)行預(yù)試驗。

申請人應(yīng)提出明確的試驗?zāi)康模磾M解決的問題），并根據(jù)試驗?zāi)康挠删哂邢鄳?yīng)專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗的人員制定科學(xué)、合理的研究方案。

研究方案中所有試驗方法或操作步驟均宜通過相關(guān)操作規(guī)范等文件進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，如出現(xiàn)與研究方案和/或試驗方法或操作步驟的偏離，應(yīng)對偏離內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明并分析該偏離對研究結(jié)果的影響。

若產(chǎn)品采用新的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計、主要材料/配方、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作），增加新的適用范圍、改進(jìn)某方面性能等，宜針對產(chǎn)品創(chuàng)新點(diǎn)/變化引入的相關(guān)新增風(fēng)險，結(jié)合預(yù)期用途進(jìn)行研究方案設(shè)計。

一、試驗?zāi)康?/span>

動物試驗研究根據(jù)目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有時不能嚴(yán)格劃分界限，在一項動物試驗中可同時對產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進(jìn)行評價。

1.可行性研究

可行性研究是指在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段進(jìn)行的，對產(chǎn)品作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計、可操作性、功能性、初步安全性等方面進(jìn)行確認(rèn)，或識別新的非預(yù)期風(fēng)險的研究。

可行性研究可用于評估動物試驗中不同研究指標(biāo)的結(jié)果變異性，為安全性和有效性研究的試驗設(shè)計要素如動物數(shù)量等提供設(shè)計依據(jù)。

對于部分產(chǎn)品如創(chuàng)新性醫(yī)療器械，申請人可通過可行性研究識別產(chǎn)品設(shè)計方面引入的新增風(fēng)險，開展相應(yīng)的風(fēng)險管理活動，對產(chǎn)品進(jìn)行完善和改進(jìn)。

申請人可提供可行性動物試驗研究證據(jù)，作為產(chǎn)品設(shè)計依據(jù)的支持性資料?？尚行匝芯坎⒉皇潜仨氶_展的，對于某些具有較多研究背景信息支持的醫(yī)療器械，可直接開展安全性和有效性研究。

2.安全性研究

醫(yī)療器械安全性研究一般是動物試驗的主要研究目的，評價設(shè)計定型產(chǎn)品在實現(xiàn)功能時對機(jī)體安全性的影響，可包括短期（如評估操作安全性的即刻研究）、中/長期（如根據(jù)植入物降解周期）的安全性試驗。

適用時，申請人宜提供安全性動物試驗研究資料，作為評價產(chǎn)品安全性的支持性資料。

3.有效性研究

盡管動物與人體之間在有效性評價方面可能存在一定差異，但有些情況下，設(shè)計合理的動物試驗可支持產(chǎn)品的有效性。如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評價，組織修復(fù)材料引導(dǎo)組織再生和重塑的有效性評價，多孔涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨結(jié)合效果評價等。

采用動物試驗評估產(chǎn)品的有效性，必要時預(yù)先對動物和評價指標(biāo)等與人體的相關(guān)性進(jìn)行分析，如利用已有文獻(xiàn)信息、數(shù)據(jù)庫信息、前代產(chǎn)品的動物試驗研究資料等。

適用時，申請人宜提供有效性動物試驗研究資料，作為評價產(chǎn)品有效性的支持性資料。

二、受試器械和對照

1.受試器械

申請人應(yīng)在研究方案中對使用的受試器械進(jìn)行詳細(xì)描述，包括名稱、結(jié)構(gòu)及組成（含配合使用的附件、產(chǎn)品圖示）、型號規(guī)格、批號、保存期限、保存條件、單個動物使用數(shù)量、使用頻次（如適用）、是否重復(fù)使用等信息。

動物試驗研究過程中，如發(fā)生產(chǎn)品設(shè)計更改，申請人應(yīng)詳細(xì)地描述變化內(nèi)容，同時分析變化情況對于動物試驗過程、試驗結(jié)果及結(jié)論的影響。必要時重新設(shè)計、實施動物試驗。

在可行性研究中，可采用設(shè)計未定型產(chǎn)品作為受試器械，但最終評價產(chǎn)品安全性、有效性動物試驗研究中，受試器械一般應(yīng)為設(shè)計定型的終產(chǎn)品。

動物試驗中受試器械應(yīng)當(dāng)能夠代表注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

如由于動物解剖結(jié)構(gòu)等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認(rèn)未對試驗結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。

動物試驗中受試器械的操作方法，宜同預(yù)期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應(yīng)確認(rèn)未對試驗結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。

2.對照

申請人宜對是否設(shè)立對照組進(jìn)行分析論證。

若需設(shè)立對照組，可根據(jù)評價指標(biāo)特點(diǎn)等選擇對照器械和/或?qū)φ詹牧系?。宜?yōu)先選擇已上市的同類器械作為對照，若選擇非境內(nèi)已上市產(chǎn)品，需提供其可作為對照器械的合理理由和證據(jù)。

適當(dāng)時，動物試驗中可設(shè)立其他適宜對照組，如其他干預(yù)手段。

三、實驗用動物

實驗用動物的選擇對于醫(yī)療器械可行性、安全性和有效性評價至關(guān)重要。建議優(yōu)先選擇實驗動物。

在實驗用動物選擇時，建議綜合考慮以下方面（包括但不限于）：

1.動物試驗?zāi)康?/span>

實驗動物通常包括常規(guī)實驗動物、自發(fā)突變實驗動物和基因工程實驗動物等；實驗動物種類可包括嚙齒類動物如大鼠和小鼠、非人類靈長類動物如獼猴，其他哺乳動物如兔、犬、豬等，申請人宜根據(jù)不同的試驗?zāi)康倪x擇適宜的實驗動物。

如鈣磷硅類骨填充材料，在研究其在缺損處的成骨效果時，需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對試驗結(jié)果的影響，為了更好地完成該動物試驗的研究目的，應(yīng)選擇骨骼發(fā)育成熟的動物。

如對于生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、機(jī)械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)研究中，可選擇小型動物（如兔）來開展研究。產(chǎn)品設(shè)計定型后的動物試驗研究可采用豬作為實驗用動物。

2.宜選用標(biāo)準(zhǔn)化的實驗動物

標(biāo)準(zhǔn)化的實驗動物主要是指對其攜帶的微生物實行控制，遺傳背景明確或者來源清楚且符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的動物。在醫(yī)療器械動物試驗研究中，宜盡量選用該類實驗動物，如使用尚無標(biāo)準(zhǔn)的實驗用動物，應(yīng)說明選擇理由，并分析對試驗結(jié)果的影響。

3.與人體的相似性、

宜優(yōu)先考慮結(jié)構(gòu)（如解剖結(jié)構(gòu)、尺寸）、功能、代謝及疾病特點(diǎn)、生物應(yīng)答等方面與人體的相似性以及對試驗結(jié)果的影響，動物與人體相似性越高，則動物試驗可行性、安全性和有效性分析結(jié)果外推至人體水平時，支持的證據(jù)水平越高。

不同的動物種屬及品種/品系可能具有不同的解剖結(jié)構(gòu)和生理特點(diǎn)，導(dǎo)致生物應(yīng)答等方面各不相同，因此申請人宜根據(jù)試驗?zāi)康倪x擇適宜種屬和品種/品系的動物進(jìn)行動物試驗。

如對于腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片，考慮動物與人體在腹壁解剖結(jié)構(gòu)、新生腹膜化程度等方面的可比性因素，宜選擇小型豬、比格犬進(jìn)行動物試驗研究。

如對于體外除顫動物試驗，因考慮到豬的心臟在解剖學(xué)、組織病理學(xué)、血流動力學(xué)和心肌側(cè)枝循環(huán)分布等方面與人類最為相似，宜選擇健康的豬進(jìn)行體外除顫動物試驗研究。

4.評價指標(biāo)敏感性

選擇實驗用動物時，宜充分考慮動物與評價指標(biāo)之間的敏感性關(guān)系。如生物型人工心臟瓣膜產(chǎn)品，在鈣化水平研究的動物試驗中，宜選擇低齡動物作為鈣化水平研究的實驗用動物。

5.動物基本要素

動物性別、規(guī)格（年齡、體重）、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均可能會對動物試驗結(jié)果和結(jié)論造成影響，因此實驗用動物選擇時宜充分考慮上述因素。

如對于體外除顫設(shè)備的動物試驗，成人用醫(yī)療器械動物試驗研究中豬的體重需在30kg～80kg之間，小兒用醫(yī)療器械動物試驗研究中豬的體重需在4kg～25kg之間。

6.疾病模型的建立

動物試驗中宜建立合適的動物疾病模型用于研究，如未建立疾病模型需提供合理的論證。

如通過動物試驗評價硬腦膜修補(bǔ)材料的修補(bǔ)效果時，需根據(jù)預(yù)期用途建立硬腦膜缺損模型。

如對于體外除顫動物試驗，宜建立實驗用豬的誘發(fā)心室顫模型。

7.其他

實驗用動物選擇時還需考慮環(huán)境、營養(yǎng)、動物作息、麻醉方法、手術(shù)技巧方法、疾病模型制備方法等因素對試驗結(jié)論造成的影響。

四、動物數(shù)量

在產(chǎn)品設(shè)計研發(fā)早期的可行性研究中，由于缺乏較成熟的經(jīng)驗，動物數(shù)量可能是預(yù)估的，但獲得的數(shù)據(jù)可以為安全性和有效性研究的動物數(shù)量提供設(shè)計依據(jù)。

產(chǎn)品設(shè)計定型后開展的安全性和有效性研究，一般可結(jié)合明確的研究目的、相應(yīng)的研究假設(shè)（如適用）、文獻(xiàn)信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗、可行性研究或預(yù)試驗結(jié)果等方面預(yù)估動物數(shù)量。雖然可直接采用統(tǒng)計學(xué)原則估算樣本量，但也可能使動物試驗所需的動物數(shù)量較多。建議動物數(shù)量宜充分保證試驗結(jié)果具有可靠性，且符合3R原則，可不采用統(tǒng)計學(xué)方法來估算數(shù)量。若在相同試驗條件下，動物個體之間呈現(xiàn)出的評價結(jié)果具有較大的變異性，需分析變異性原因，如操作方法、產(chǎn)品質(zhì)量等，適當(dāng)時宜增加動物數(shù)量來獲得更加科學(xué)和客觀的結(jié)論。

動物試驗如有多個觀察時間點(diǎn)，每一觀察點(diǎn)的動物數(shù)量均應(yīng)保證試驗結(jié)果具有可靠性。建議預(yù)估動物數(shù)量時，考慮因各種原因?qū)е聞游镞^早死亡的情況。

適當(dāng)時，可在同一只動物多個組織部位使用器械。

五、觀察時間

動物試驗的觀察時間宜根據(jù)試驗?zāi)康?、產(chǎn)品特點(diǎn)、評價指標(biāo)來進(jìn)行設(shè)定，同時宜參考同類產(chǎn)品的研究情況。動物試驗按照觀察時間長短可劃分為急性研究和慢性研究，急性研究一般是術(shù)后即刻/短期觀察的研究；慢性研究一般是術(shù)后中/長期觀察的研究。申請人宜根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品的作用機(jī)理、已有的背景信息等資料確定開展哪種類型的動物試驗研究。

在動物試驗中宜設(shè)置足夠的、不同的觀察時間點(diǎn)，觀察特定時間點(diǎn)的評價指標(biāo)，評估產(chǎn)品對動物的影響。在研究方案中宜充分說明不同觀察時間點(diǎn)設(shè)置的合理性，一般可包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后即刻、術(shù)后短期、術(shù)后中/長期等。

觀察時間點(diǎn)的設(shè)置宜考慮醫(yī)療器械產(chǎn)品工作原理、預(yù)期與人體接觸方式和時間、達(dá)到生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)所需時間等方面因素影響。如對于產(chǎn)品腹腔一側(cè)為不可吸收材料的腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片產(chǎn)品，觀察時間點(diǎn)宜選擇至少28天；對于產(chǎn)品腹腔側(cè)為可吸收材料的產(chǎn)品，宜根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期完全降解或生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)的時間確定觀察時間點(diǎn)。不同評價指標(biāo)的觀察頻次可能不同。

當(dāng)動物試驗持續(xù)時間較長如生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架，申請人結(jié)合已有動物試驗結(jié)果能夠充分說明產(chǎn)品的初步安全性和可行性時，可考慮開展人體臨床試驗，在開展臨床試驗的同時需繼續(xù)完成動物試驗。

六、評價指標(biāo)

研究方案中需預(yù)設(shè)評價指標(biāo)，并在預(yù)設(shè)的觀察時間點(diǎn)對評價指標(biāo)進(jìn)行觀察。

研究方案中需明確評價指標(biāo)的具體評價方法如影像學(xué)、大體解剖、組織病理學(xué)、性能測試等；需明確具體評價指標(biāo)的觀察時間點(diǎn)和頻次。評價指標(biāo)宜有科學(xué)、客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)。

動物試驗研究中，宜對任何安全性事件/異常進(jìn)行記錄和分析。

如果發(fā)生動物死亡，應(yīng)詳細(xì)分析死亡的原因，分析同器械相關(guān)性。