引言：很多血液相關(guān)第三類醫(yī)療器械注冊(cè)產(chǎn)品，血液透析用耗材如血液透析管路、血液透析器、血液透析濃縮物（液或干粉）等。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷發(fā)展，血液透析患者長(zhǎng)期生存現(xiàn)象比較普遍，目前對(duì)透析治療產(chǎn)品中重金屬超標(biāo)可能引起的合并癥缺乏相應(yīng)研究，如鋁、鉛、砷等，在維持性血液透析治療患者接觸透析耗材的頻率一般為2～3次/周。血液透析用中心靜脈導(dǎo)管中的鋁離子總量超標(biāo)，長(zhǎng)期應(yīng)用后導(dǎo)致的鋁性腦病。

一、鋁離子的來源和危害
　　眾所周知，鋁為低毒金屬元素，日常來源于經(jīng)口的軟化水、炊具、食品添加劑、藥劑、茶葉等，維持性血液透析患者的超標(biāo)的鋁離子來源除了是經(jīng)血液循環(huán)直接或者間接接觸透析液中的元素鋁，也可能是為了預(yù)防高磷血癥而服用的氫氧化鋁。
　　透析液中的鋁的來源可能是血液透析管路、血液透析器、血液透析濃縮物（液或干粉）、血液透析用中心靜脈導(dǎo)管等耗材。血液透析耗材中鋁的來源常為機(jī)械生產(chǎn)加工容器或鋁制品儀器、原材料中的鋁或含鋁材質(zhì)、原材料中超標(biāo)的鋁元素。如透析管路高分子原材料中鋁超標(biāo)、透析膜形成后漂洗工藝水質(zhì)鋁超標(biāo)導(dǎo)致殘留、濃縮物用含鋁器皿或攪拌加工耗材、含鋁雜質(zhì)污染等諸多因素均有可能導(dǎo)致耗材中鋁元素超標(biāo)。
　　透析液中的鋁的來源還有可能是透析用水，透析用水改善的重要性被逐漸認(rèn)識(shí)到。在透析用水中應(yīng)用反滲水可降低鋁蓄積中毒的發(fā)生率，和蒸餾水和去離子水相比，反滲水純度更高，可減輕過量鋁對(duì)血腦屏障的反復(fù)破壞，抑制腦內(nèi)二氫蝶啶還原酶，改變四氫生物蝶呤、酪氨酸和神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，抑制大腦對(duì)碳水化合物的利用，對(duì)核內(nèi)DNA轉(zhuǎn)錄的阻斷，抑制RNA的合成等機(jī)制導(dǎo)致的神經(jīng)毒性。
　　研究表明，鋁被人體吸收后僅1%-2%在大腦、肝臟、腎臟、睪丸等處蓄積，取代鎂離子與生物配體結(jié)合，抑制酶活性、使神經(jīng)纖維變性、干擾神經(jīng)系統(tǒng)功能。由于鋁元素主要由腎臟排泄，維持性血液透析患者腎臟排泄功能障礙，導(dǎo)致慢性中毒的血清鋁蓄積，水平高出正常水平14倍。目前鋁離子超標(biāo)引人注目的原因除了會(huì)導(dǎo)致鋁性腦病，還會(huì)導(dǎo)致鋁性骨病，鋁性骨病是鋁對(duì)1.25（OH）2D3（1.25雙氫骨化醇）的抑制且抑制PTH（甲狀旁腺激素）分泌導(dǎo)致的。鋁離子超標(biāo)還會(huì)導(dǎo)致腎性貧血，抑制紅細(xì)胞生成、引起亞鐵血紅素和血紅蛋白的合成障礙，其綜合作用嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。
　　二、鋁性腦病的癥狀和表現(xiàn)
　　長(zhǎng)期血液透析導(dǎo)致的鋁性腦病是指維持性血液透析過程中外源鋁離子進(jìn)入患者血液循環(huán)通過血腦屏障進(jìn)入大腦，日積月累蓄積后使腦組織鋁含量增加、導(dǎo)致神經(jīng)元纖維變性，出現(xiàn)記憶力下降、神志模糊、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。曾有學(xué)者研究表明長(zhǎng)期血液透析患者的血鋁濃度非常高，在1972年Alfrey氏報(bào)告中，透析患者出現(xiàn)語言結(jié)構(gòu)障礙、失語、震顫、肌肉陣攣、癡呆等嚴(yán)重腦癥狀，尸解中發(fā)現(xiàn)大腦尤以灰白質(zhì)部位有高濃度鋁蓄積。此后還有同樣的報(bào)告，從而確定鋁性腦病的概念。動(dòng)物腦組織中鋁含量超過正常值3～6倍時(shí)，就可能出現(xiàn)鋁性腦病癥狀，而人類在10～20倍時(shí)才會(huì)出現(xiàn)上述癥狀。鋁性腦病患者出現(xiàn)臨床癥狀的嚴(yán)重程度，與腦內(nèi)鋁含量成正比：輕者表現(xiàn)為記憶力減退、性格孤僻、抑郁、精神不振、少活動(dòng)、興趣明顯減退；較重者表現(xiàn)為嚴(yán)重記憶障礙，智力下降，理解力、分析能力、判斷力都明顯下降，出現(xiàn)行為異常，易怒，無故打人罵人，甚至擾亂社會(huì)；重者則會(huì)喪失語言能力，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、肢體震顫、抽搐，生活無法自理等癥狀。
　　三、監(jiān)管現(xiàn)狀和對(duì)策介紹
　　隨著對(duì)此現(xiàn)狀認(rèn)知的加深和研究的深入，聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織（FAO/WHO）食品添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)（JECFA）規(guī)定的暫定經(jīng)口每周耐受攝入鋁限量（PTWI）為2mg/kgbw。維持性血液透析患者血清鋁負(fù)荷相關(guān)因素調(diào)查研究結(jié)果顯示患者的飲茶量、面食類飲食、飲用水鋁含量、每日尿量、透析頻率、透析液鋁含量、服用磷結(jié)合劑、服用維生素D、注射EPO、輸血均為影響血清鋁水平的因素，因此有效控制上述導(dǎo)致血清鋁離子濃度升高的因素，控制透析液中、透析耗材中鋁的含量，反滲水的應(yīng)用尤為重要。在注冊(cè)申報(bào)資料中綜合計(jì)算各種鋁離子來源的總和，基于對(duì)腎功能不全患者的特殊性，國(guó)際腎臟病組織推薦的慢性腎衰竭患者血清鋁參考范圍上限為30μg/L。在現(xiàn)行國(guó)行標(biāo)及注冊(cè)指導(dǎo)原則中透析用水對(duì)鋁的最大允許量為0.01mg/L，血液透析及相關(guān)治療用濃縮物，包括透析濃縮液或粉（A液、B液）也對(duì)重金屬總量（含鋁離子）進(jìn)行了限量要求。所以，應(yīng)盡量避免與血液接觸的原材料為鋁或含鋁的耗材。鋁性腦病的危害應(yīng)受到重視，對(duì)于醫(yī)療器械臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)管理控制目前已有明確規(guī)定和可參照辦法，建議將評(píng)價(jià)血液透析用常用耗材中鋁離子的限定值要求納入風(fēng)險(xiǎn)管理控制范疇，檢測(cè)方法可參照相應(yīng)國(guó)行標(biāo)和指導(dǎo)原則。設(shè)定限量值時(shí)應(yīng)考慮各種器械在使用過程中的累計(jì)疊加效應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室估算和風(fēng)險(xiǎn)分析。
　　由于鋁超標(biāo)危害較大，因此建議在生產(chǎn)注冊(cè)監(jiān)管及臨床應(yīng)用過程中注意血液透析液的鋁含量應(yīng)<10μg/L，在與血液和透析液直接接觸的醫(yī)療用耗材中避免鋁制品或者含鋁原材料；禁服氫氧化鋁；作好對(duì)醫(yī)護(hù)人員和患者及其家屬的宣教，降低患者鋁的攝入量，以防止鋁性腦病等相關(guān)疾病的發(fā)生，建議在注冊(cè)資料準(zhǔn)備中予以重視，并在說明書中加以警示說明。當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，必要時(shí)參照臨床實(shí)踐指南進(jìn)行評(píng)估并采取有效治療措施]?；谏鲜星芭R床評(píng)價(jià)多采用嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的數(shù)據(jù)觀察透析用醫(yī)療器械短期的不良反應(yīng)，針對(duì)長(zhǎng)期血液透析帶來的副作用建議采納真實(shí)世界大數(shù)據(jù)分析，也期待更加成熟和可靠的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來驗(yàn)證產(chǎn)品的安全有效性。建議管理部門在技術(shù)審評(píng)和監(jiān)察時(shí)對(duì)鋁含量予以足夠重視，采取有效的管理措施和方法降低維持性血液透析患者血清鋁含量，保障患者用械安全。