無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則導(dǎo)讀

二十世紀(jì)九十年代，我國(guó)已經(jīng)開始了對(duì)于個(gè)性化醫(yī)療器械的探索和臨床應(yīng)用。2002年開始，定制式義齒的監(jiān)管要求陸續(xù)出臺(tái)。2015年，原食藥監(jiān)總局啟動(dòng)了定制式產(chǎn)品注冊(cè)管理模式研究。2018年2月，器審中心發(fā)布了《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，首次向業(yè)界拋出了監(jiān)管部門對(duì)于這類產(chǎn)品的技術(shù)思考，受到了行業(yè)的廣泛關(guān)注和熱烈討論。與此同時(shí)，國(guó)際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（IMDRF）發(fā)布了《個(gè)性化醫(yī)療器械術(shù)語指南》，提出了具有國(guó)際通用的個(gè)性化醫(yī)療器械術(shù)語和分類，厘清了個(gè)性化醫(yī)療器械、定制式醫(yī)療器械和患者匹配醫(yī)療器械的關(guān)系。2019年6月，我國(guó)《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》正式出臺(tái)，明確個(gè)性化醫(yī)療器械，特別是定制式醫(yī)療器械的監(jiān)管要求，標(biāo)志著我國(guó)個(gè)性化醫(yī)療器械監(jiān)管進(jìn)入了新紀(jì)元。
　　2019年9月，國(guó)家局正式發(fā)布《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”）。這是我國(guó)首個(gè)針對(duì)個(gè)性化設(shè)計(jì)、增材制造醫(yī)療器械的技術(shù)文件，全面提出了個(gè)性化硬組織植入器械特有的技術(shù)問題和基本解決方案，對(duì)于研發(fā)和生產(chǎn)具有重要的指導(dǎo)作用，同時(shí)也為后續(xù)各項(xiàng)相關(guān)指導(dǎo)原則的制定提供了參考依據(jù)。

一、個(gè)性化醫(yī)療器械
　　個(gè)性化醫(yī)療器械包括定制式醫(yī)療器械和患者匹配醫(yī)療器械。前者是指我國(guó)已上市產(chǎn)品難以滿足臨床需求的前提下，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)患者特殊病損情況出具訂單后，生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)訂單生產(chǎn)，用于指定患者；后者是指現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，批準(zhǔn)一定型號(hào)規(guī)格范圍的器械，使用時(shí)根據(jù)患者的具體解剖結(jié)構(gòu)確定具體尺寸和規(guī)格，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品與患者的個(gè)性化匹配。這兩種醫(yī)療器械基于不同的出發(fā)點(diǎn)設(shè)計(jì)和生產(chǎn)，各方承擔(dān)職責(zé)不同。定制式醫(yī)療器械用于極個(gè)別的情形，醫(yī)生提供的訂單應(yīng)明確產(chǎn)品以及配套器械的具體設(shè)計(jì)特征。患者匹配的設(shè)計(jì)仍是由生產(chǎn)企業(yè)明確和驗(yàn)證，醫(yī)生只是在此范圍內(nèi)選擇與患者相匹配的具體參數(shù)。因?yàn)獒t(yī)療器械特點(diǎn)不同，所以監(jiān)管也采取了不同的方式，與之相匹配。定制式醫(yī)療器械采取備案管理，患者匹配醫(yī)療器械按照現(xiàn)行的《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》進(jìn)行注冊(cè)或備案。
　　個(gè)性化醫(yī)療器械是一類技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)和臨床需求驅(qū)動(dòng)強(qiáng)的產(chǎn)品類別。雖然不同個(gè)性化醫(yī)療器械的監(jiān)管模式不同，但具有一定共性基礎(chǔ)。所以，指導(dǎo)原則旨在解決良好的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系下的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)的技術(shù)審評(píng)問題，促進(jìn)個(gè)性化醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，滿足公眾對(duì)于醫(yī)療器械安全、有效和可及的愿望。
　　二、指導(dǎo)原則重點(diǎn)內(nèi)容及思考
　　指導(dǎo)原則涵蓋了醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求的基本內(nèi)容。本文選取了指導(dǎo)原則最核心的兩部分進(jìn)行重點(diǎn)討論，一是產(chǎn)品個(gè)性化設(shè)計(jì)的驗(yàn)證和確認(rèn)，證明產(chǎn)品的安全性和有效性；二是增材制造生產(chǎn)質(zhì)量體系的構(gòu)建，確保產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)性和質(zhì)量穩(wěn)定性。同時(shí)，這兩部分內(nèi)容也是個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械亟待解決的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題。本文在提出“怎么做”的同時(shí)，也重點(diǎn)說明了“為什么要這么做”，闡述指導(dǎo)原則制定的背景和考慮因素。
　?。ㄒ唬﹤€(gè)性化設(shè)計(jì)確認(rèn)和驗(yàn)證
　　縱觀醫(yī)療器械的發(fā)展，是從個(gè)性化設(shè)計(jì)開始的。最早的個(gè)性化是一種理論模糊的、探索性的嘗試。隨著工業(yè)化、規(guī)?；?、集成化的生產(chǎn)方式變革，為了提高產(chǎn)能、降低成本、被市場(chǎng)快速接受，個(gè)性化產(chǎn)品被規(guī)格尺寸明確的標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品所取代。隨著消費(fèi)升級(jí)、醫(yī)療服務(wù)理念的轉(zhuǎn)變，依托增材制造加工技術(shù)的迅猛發(fā)展，個(gè)性化醫(yī)療器械又重新回到了大眾的視野中。但現(xiàn)在的個(gè)性化產(chǎn)品不再是原始粗糙的、小作坊式的生產(chǎn)，而應(yīng)該是“后標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)代”的產(chǎn)物，是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)的一次升華和飛越。
　　根據(jù)YY/T 0287醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的要求，一個(gè)完整的設(shè)計(jì)開發(fā)流程，應(yīng)該從設(shè)計(jì)輸入（臨床需求）開始，經(jīng)過設(shè)計(jì)開發(fā)的驗(yàn)證和確認(rèn)過程，最終到設(shè)計(jì)輸出（產(chǎn)品設(shè)計(jì)）。審評(píng)中關(guān)注設(shè)計(jì)驗(yàn)證和確認(rèn)過程的充分性和完整性。這個(gè)過程需要考慮物理、化學(xué)、機(jī)械、生物、甚至臨床等多個(gè)方面的因素。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品，設(shè)計(jì)驗(yàn)證和確認(rèn)是一過性的，除非有市場(chǎng)反饋或監(jiān)管要求變化，一般不需要持續(xù)更新。但是個(gè)性化產(chǎn)品則不然，需要根據(jù)不同使用者的臨床求差異調(diào)整設(shè)計(jì)輸入，設(shè)計(jì)驗(yàn)證和確認(rèn)過程也持續(xù)往復(fù)循環(huán)更新。在原本的設(shè)計(jì)開發(fā)閉環(huán)中，引入了一個(gè)重要的變量，即個(gè)性化臨床需求，如果將其落實(shí)到責(zé)任主體上，則為臨床醫(yī)生。“人機(jī)物法環(huán)”，多了一個(gè)“人”，增加了許多權(quán)、責(zé)上的重新劃分和界定。所以，“醫(yī)工交互管控”對(duì)于個(gè)性化設(shè)計(jì)確認(rèn)和驗(yàn)證具有重要的意義。
　　1.醫(yī)工交互管控
　　個(gè)性化醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)輸入從患者影像學(xué)數(shù)據(jù)的錄入開始，再到主治醫(yī)師對(duì)器械三維建模中結(jié)構(gòu)和規(guī)格的要求，以及產(chǎn)品工程設(shè)計(jì)人員對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型和性能測(cè)試的評(píng)估，這三者共同組成了“醫(yī)工交互團(tuán)隊(duì)”。醫(yī)工交互到底是怎樣的存在？雖然指導(dǎo)原則中沒有給出具體定義，但是從幾處提到醫(yī)工交互時(shí)文字不難看出，最重要的是首先明確“醫(yī)生”、“工程師”雙方的職責(zé)、權(quán)限，并在整個(gè)設(shè)計(jì)研發(fā)中持續(xù)“交流”和“互動(dòng)”。就好比我們的左右腳，各司其職，為了共同的目標(biāo)向前。
　　醫(yī)工交互實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)是團(tuán)隊(duì)具備相近的知識(shí)背景和良好的溝通基礎(chǔ)。換句話說，如果工程師不能理解臨床醫(yī)生的需求，則產(chǎn)品不能真正體現(xiàn)個(gè)性化使用；如果臨床醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品工程化要求沒有基本認(rèn)識(shí)，則產(chǎn)品可能無法通過基本的臺(tái)架試驗(yàn)。任何一個(gè)團(tuán)隊(duì)，最快提升工作效率的方法就是在一個(gè)跑道上攜手并行。雖然設(shè)計(jì)是個(gè)性化的，但工作流程應(yīng)一定程度固化下來，形成標(biāo)準(zhǔn)化操作流程，以“不變應(yīng)萬變”。
　　醫(yī)工交互在所有醫(yī)療器械設(shè)計(jì)中都是需要的，但是沒有哪個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械像個(gè)性化產(chǎn)品一樣，使醫(yī)生和工程師共同對(duì)每個(gè)產(chǎn)品都進(jìn)行高頻率和高強(qiáng)度的討論，所以，在個(gè)性化醫(yī)療器械設(shè)計(jì)驗(yàn)證和確認(rèn)中，醫(yī)工交互管控的落實(shí)變得尤為重要。
　　2.產(chǎn)品性能驗(yàn)證
　　為了使設(shè)計(jì)研發(fā)工作閉環(huán)，需要進(jìn)行設(shè)計(jì)驗(yàn)證和確認(rèn)。標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品通過選取“最差情況”或“典型性”型號(hào)規(guī)格，可以精準(zhǔn)且相對(duì)快速地完成這一任務(wù)。但是對(duì)于個(gè)性化產(chǎn)品來說，選取“最差情況”本身是一個(gè)難點(diǎn)；對(duì)每個(gè)設(shè)計(jì)進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)又需要耗費(fèi)大量的物力和時(shí)間，不符合個(gè)性化產(chǎn)品快速應(yīng)用于臨床的根本目標(biāo)。如何開展產(chǎn)品性能驗(yàn)證，是個(gè)性化醫(yī)療器械面臨的挑戰(zhàn)。
　　指導(dǎo)原則在闡述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能驗(yàn)證試驗(yàn)時(shí)首次提出，應(yīng)使用等效模型。在系列指導(dǎo)原則《定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊(cè)資料技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中進(jìn)一步對(duì)“等效模型”概念進(jìn)行解釋。簡(jiǎn)言之，是指“最大化模擬產(chǎn)品及所處生物力學(xué)環(huán)境的數(shù)字化和物理模型”。這個(gè)模型中需要包含植入物的結(jié)構(gòu)、尺寸、材料屬性，還要包括植入物與其他組織的關(guān)系，如接觸關(guān)系、動(dòng)/靜態(tài)力學(xué)關(guān)系；時(shí)間維度上，要考慮植入之初的情況，也要體現(xiàn)植入后長(zhǎng)期穩(wěn)定性能。等效模型是對(duì)人體實(shí)際骨骼肌系統(tǒng)的簡(jiǎn)化，但同時(shí)又比有限元模型要復(fù)雜和豐滿。一個(gè)成功的“等效模型”完全可以替代多個(gè)離體試驗(yàn)，甚至是人體試驗(yàn)。但目前而言，實(shí)現(xiàn)性最強(qiáng)的可能是在產(chǎn)品力學(xué)性能驗(yàn)證方面。即使是個(gè)性化醫(yī)療器械，如患者匹配醫(yī)療器械，通過限定使用部位、適用情形，明確產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的邊界值。那么就可以將這個(gè)邊界以內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)作為一個(gè)整體看待，其生物力學(xué)要求可以確定。換句話說，產(chǎn)品的整體設(shè)計(jì)要服務(wù)于邊界值以外的組織和環(huán)境的整體要求。從微觀角度看，產(chǎn)品自身形貌結(jié)構(gòu)、孔隙網(wǎng)格等內(nèi)部結(jié)構(gòu)最終將決定其是否能實(shí)現(xiàn)對(duì)外部環(huán)境的穩(wěn)定支持。“等效模型”為復(fù)雜結(jié)構(gòu)的功能性驗(yàn)證提供了途徑，但是一部分通用性能建議通過傳統(tǒng)的性能驗(yàn)證方法進(jìn)行，比如生物相容性試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。
　?。ǘ┰霾闹圃熨|(zhì)量體系構(gòu)建
　　無論醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)高低，都需要滿足質(zhì)量管理體系基本要求?！抖ㄖ剖结t(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》第十條明確規(guī)定“生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具有相同類型的依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格批量生產(chǎn)的醫(yī)療器械注冊(cè)證及相應(yīng)生產(chǎn)許可證，以及有相同類型的依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格力量生產(chǎn)的醫(yī)療器械的生產(chǎn)能力和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，并符合相應(yīng)的質(zhì)量管理體系?！睋Q句話說，雖然定制式產(chǎn)品按照備案管理，但對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理體系的要求沒有降低?；颊咂ヅ溽t(yī)療器械亦是如此。雖然早在2016年就有3D打印標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械批準(zhǔn)上市，但是在本指導(dǎo)原則發(fā)布之前，沒有相關(guān)文件對(duì)其所需的質(zhì)量管理體系特殊內(nèi)容進(jìn)行闡述。但當(dāng)“增材制造”遇到“個(gè)性化設(shè)計(jì)”，體系的內(nèi)容變得更為豐富和復(fù)雜，全方位的闡述變得更有意義。
　　本指導(dǎo)原則將個(gè)性化增材制造器械生產(chǎn)質(zhì)量體系按照生產(chǎn)工藝過程順序拆分為軟件、設(shè)備、材料、打印工藝驗(yàn)證、后處理方法及驗(yàn)證、產(chǎn)品測(cè)試，分別描述其重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。這種方式可以幫助了解不同工藝流程間的內(nèi)在聯(lián)系，特別是前道工序控制對(duì)后道工序的可能產(chǎn)生的影響。
　　從減材制造到增材制造，由于加工方式的根本性變革，導(dǎo)致原材料、加工設(shè)備、打印過程管控也相應(yīng)的發(fā)生了巨大的變化。增材制造過程中的材料和工藝在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用時(shí)間較短，風(fēng)險(xiǎn)較高。所以技術(shù)審評(píng)中把對(duì)物料和工藝的管控作為重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容。例如，電子束熔融工藝的金屬粉末預(yù)期將會(huì)被回收使用，但是回收粉末的質(zhì)量穩(wěn)定性受打印環(huán)境和儲(chǔ)存環(huán)境的影響較高，并能最終影響產(chǎn)品的質(zhì)量。生產(chǎn)企業(yè)需要建立打印前后對(duì)于粉末的儲(chǔ)存要求和周期性檢測(cè)要求，并對(duì)粉末的回收使用進(jìn)行規(guī)定。同時(shí)，由于3D打印多采用高能量點(diǎn)對(duì)點(diǎn)作用于打印材料，其原材料、打印機(jī)和工藝往往存在密切關(guān)系，如果一個(gè)方面發(fā)生變化，可能需要重新進(jìn)行全面的工藝驗(yàn)證。
　　個(gè)性化醫(yī)療器械的生產(chǎn)是非“批量化”的。但是考慮到個(gè)性化器械生產(chǎn)的特殊性，提出了“保存?zhèn)€性化醫(yī)療器械設(shè)計(jì)生產(chǎn)資料，確保每個(gè)個(gè)性化醫(yī)療器械產(chǎn)品的重現(xiàn)性”的要求。換句話說，以數(shù)字化樣品替代實(shí)物樣品，符合個(gè)性化產(chǎn)品的生產(chǎn)實(shí)際。
　　三、思考和展望
　　本指導(dǎo)原則是我國(guó)首個(gè)個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械指導(dǎo)原則，提綱挈領(lǐng)地指出了審評(píng)關(guān)注點(diǎn)和生產(chǎn)質(zhì)量體系建設(shè)完善的建議。但是，想要通過一個(gè)指導(dǎo)原則涵蓋所有個(gè)性化、增材制造醫(yī)療器械的所有具體要求是不現(xiàn)實(shí)的。所以在指導(dǎo)原則體系建設(shè)、全生命周期監(jiān)管法規(guī)體系建設(shè)方面仍有許多工作。
　?。ㄒ唬┲笇?dǎo)原則體系建設(shè)
　　從縱向深度考慮，增材制造的具體工藝類別、原材料種類繁多，比如熱塑性聚合物或金屬粉末床熔融工藝、光敏樹脂光固化，熱塑性或陶瓷的材料擠出等。不同材料和工藝的組合產(chǎn)生具有特定適用范圍的產(chǎn)品，而不同產(chǎn)品所需的性能要求也不盡相同。2021年4月，器審中心發(fā)布《增材制造聚醚醚酮植入物注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，也是逐步細(xì)化不同增材制造工藝的具體要求。
　　同時(shí)，植入物個(gè)性化設(shè)計(jì)的評(píng)價(jià)相較標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品來說既有共性也有差異，有必有建立新的評(píng)價(jià)方法和工具，解決差異性問題。2020年，器審中心先后發(fā)布了《3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《3D打印人工椎體注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等指南文件，在具體產(chǎn)品上進(jìn)行初步探索，無疑是對(duì)本文介紹通用型指南的補(bǔ)充。
　　從橫向廣度考慮，本指導(dǎo)原則聚焦硬組織重建修復(fù)的骨科和口腔植入器械，這類產(chǎn)品是當(dāng)前個(gè)性化醫(yī)療器械應(yīng)用最廣泛的領(lǐng)域。但是，隨著增材制造技術(shù)的不斷發(fā)展和成熟，從無生物活性的假體打印，到含活細(xì)胞和生物活性物質(zhì)的骨組織或器官打印，產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)不斷升級(jí)。指導(dǎo)原則的內(nèi)容也需要進(jìn)一步更新或充實(shí)。
　　（二）全生命周期監(jiān)管法規(guī)體系建設(shè)
　　從法律地位上看，指導(dǎo)原則屬于規(guī)范性文件的一種，處在《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》和《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》兩層級(jí)之下，不具有強(qiáng)制性。從全生命周期監(jiān)管上看，本指導(dǎo)原則主要在上市前審評(píng)審批中應(yīng)用，對(duì)全鏈條范圍的管控覆蓋比較少。由此可見，指導(dǎo)原則體系本身也很難對(duì)醫(yī)療器械全生命周期各環(huán)節(jié)監(jiān)管進(jìn)行全覆蓋。如果個(gè)性化醫(yī)療器械擴(kuò)展到各類有源、無源醫(yī)療器械領(lǐng)域，形成了廣泛應(yīng)用且使用特殊的大類別系列，需要在各環(huán)節(jié)監(jiān)管要求中針對(duì)個(gè)性化醫(yī)療器械建立具體的要求和實(shí)施細(xì)則。例如，目前《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》包含多個(gè)附錄，分別針對(duì)無菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械、體外診斷試劑、獨(dú)立軟件、定制式義齒等特殊類別產(chǎn)品。個(gè)性化醫(yī)療器械生產(chǎn)體系也具有特殊性，可以參照建立附錄要求，以幫助個(gè)性化醫(yī)療器械建立和完善生產(chǎn)質(zhì)量體系，促進(jìn)行業(yè)健康發(fā)展。