醫(yī)用低溫保存箱注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對第二類醫(yī)用低溫保存箱產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對醫(yī)用低溫保存箱的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍                     

本指導(dǎo)原則所指的醫(yī)用低溫保存箱是一個具有適當容積和裝置的絕熱箱，箱內(nèi)溫度可控制在-25℃～-164℃溫度區(qū)間內(nèi)，用消耗電能的手段來制冷，具有一個或多個間室。     

本指導(dǎo)原則僅適用于采用蒸汽壓縮式制冷的醫(yī)用低溫保存箱。

處于其他溫度范圍的醫(yī)用低溫儲存設(shè)備可參考本指導(dǎo)原則。

根據(jù)新《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號），分類編碼為22（臨床檢驗器械）—15（檢驗及其他輔助設(shè)備）—04（低溫儲存設(shè)備）。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求 

產(chǎn)品的命名應(yīng)采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、控制方式為依據(jù)命名，應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的要求。

建議使用的名稱有：低溫保存箱、醫(yī)用低溫保存箱、醫(yī)用冷凍箱等。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

醫(yī)用低溫保存箱按門或蓋的打開形式可分為頂開式（臥式）和直立式（立式）。

醫(yī)用低溫保存箱一般由圍護結(jié)構(gòu)、制冷系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)（可選配）及相關(guān)附件組成。不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，在結(jié)構(gòu)上存在一定差異，可不完全與本部分描述一致。

1.圍護結(jié)構(gòu)用于醫(yī)用低溫保存箱的存儲空間結(jié)構(gòu)的組成及保溫。

2.制冷系統(tǒng)用于實現(xiàn)熱量的轉(zhuǎn)移，使存儲空間內(nèi)維持所需求的溫度環(huán)境。

3.控制系統(tǒng)（可包括相應(yīng)軟件及獨立電源部分等）用于溫度等參數(shù)的監(jiān)控及供電。

4.數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)（可選配）用于箱內(nèi)溫度或存儲樣品信息等的記錄，包括打印機、溫度記錄儀、電子存儲設(shè)備等。

5.附件一般包括容器和擱架，也包括需用人工取出的盛物盤等。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

1.產(chǎn)品以消耗電能的手段實現(xiàn)熱量的轉(zhuǎn)移，從而主動制造出所需的低溫環(huán)境。

蒸汽壓縮式制冷是指液態(tài)制冷劑在蒸發(fā)器中汽化變成氣態(tài)制冷劑進入壓縮機，被壓縮成高溫高壓的氣體，然后排放到冷凝器中，在冷凝器的作用下，氣態(tài)制冷劑被冷卻成高壓的液體，然后進入節(jié)流裝置（常見的有毛細管和膨脹閥），被節(jié)流的液態(tài)制冷劑的壓力和溫度再次降低，液態(tài)制冷劑進入蒸發(fā)器后，會再次汽化吸熱，周而復(fù)始達到制冷效果。

圖1  工作原理示意圖

2.因該產(chǎn)品為非治療類醫(yī)療器械，故本指導(dǎo)原則不包含產(chǎn)品作用機理的內(nèi)容。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元劃分一般以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。

原則上該指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品可劃分為同一個注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

目前與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準列舉如下：

表1  相關(guān)產(chǎn)品標準

上述標準包括了產(chǎn)品經(jīng)常涉及的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產(chǎn)品技術(shù)要求時與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多、內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥

用于提供低溫冷凍環(huán)境，供醫(yī)療機構(gòu)儲存血漿等樣本。

產(chǎn)品無絕對禁忌癥。

（七）產(chǎn)品研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

研究資料中，需對醫(yī)用低溫保存箱產(chǎn)品所采用的制冷原理進行詳細描述，寫明制冷原理類型，如單級制冷系統(tǒng)、雙級或多級復(fù)疊制冷系統(tǒng)，應(yīng)列明工作原理框圖，并提供詳細的解釋說明。需要對制冷系統(tǒng)所使用的制冷劑組分進行描述，應(yīng)列明制冷劑制冷循環(huán)圖、壓焓圖，并提供詳細的解釋說明。應(yīng)對預(yù)期冷凍的樣本提供相應(yīng)的描述及驗證資料。

2.消毒工藝研究

應(yīng)當明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法的確定依據(jù)及必要的驗證資料。

3.產(chǎn)品有效期和包裝研究

因各生產(chǎn)企業(yè)采用的原材料不同，同時考慮到使用頻次的不同及一些不可預(yù)期的因素，產(chǎn)品的實際有效期會不同。應(yīng)對產(chǎn)品有效期進行研究驗證。

產(chǎn)品經(jīng)環(huán)境試驗和模擬運輸試驗驗證，包裝應(yīng)符合運輸和貯存的要求。

4.軟件研究

參見《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）的相關(guān)要求。

對于具有網(wǎng)絡(luò)連接功能以進行電子數(shù)據(jù)交換或遠程監(jiān)測的產(chǎn)品，還應(yīng)當按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第13號）單獨提交一份網(wǎng)絡(luò)安全描述文檔。

5.其他資料

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（八）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

1.醫(yī)用低溫保存箱的風(fēng)險分析資料應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點包括：

（1）識別醫(yī)療器械與安全有關(guān)特性的問題，可參考YY/T 0316—2016的附錄C。

（2）危險（源）、可預(yù)見的事件序列和危險情況，可參考YY/T 0316—2016的附錄E、I。

（3）風(fēng)險可接受準則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

（4）風(fēng)險控制的方案與實施、綜合剩余風(fēng)險的可接受評價，可參考YY/T 0316—2016的附錄F、G、J。

2.根據(jù)YY/T 0316—2016的附錄E，列舉了醫(yī)用低溫保存箱產(chǎn)品可能涉及的危險（源）（見表2），企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

表2  產(chǎn)品主要危險（源）、可預(yù)見的事件序列和

可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標

對產(chǎn)品的主要性能指標的審查，可以通過對檢驗報告內(nèi)容的審查來評價是否達到了要求，檢驗報告的內(nèi)容是否齊全又可以通過對產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容是否齊全來進行審查。因此產(chǎn)品技術(shù)要求的審查是產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標審查中最重要的環(huán)節(jié)之一。

可以通過是否具有以下主要內(nèi)容來進行審評。

1.規(guī)格型號

醫(yī)用低溫保存箱可按預(yù)期用途、結(jié)構(gòu)組成、總有效容積、特性點溫度等分為不同規(guī)格型號，可參照GB/T 20154—2014的規(guī)定，如：DW—86L370表示—86℃、立式、總有效容積為370L的低溫保存箱。

2.軟件信息

需對軟件名稱、型號規(guī)格、發(fā)布版本、完整版本命名規(guī)則作出規(guī)定。

3.一般性能

應(yīng)符合GB/T 20154—2014的技術(shù)要求。

應(yīng)對附件制定相應(yīng)要求，如容器、擱架、需用人工取出的盛物盤、溫度傳感器等。

軟件功能應(yīng)符合說明書及軟件描述文檔中的功能描述。

若產(chǎn)品具有用以進行電子數(shù)據(jù)交換或遠程監(jiān)測的網(wǎng)絡(luò)連接功能，應(yīng)制定相應(yīng)要求。 

超出本指導(dǎo)原則溫度范圍的醫(yī)用低溫保存箱可參考上述條款制定性能要求。

4.安全性能

應(yīng)符合GB 4793.1—2007的要求，并以附錄形式列明醫(yī)用實驗室用電氣設(shè)備基本安全特征（無需編寫詳細的電氣安全附錄）。如需編寫詳細的電氣安全附錄，建議注明適用項目及不適用項目理由。

5.電磁兼容  

應(yīng)符合GB/T 18268.1—2010的要求。

6.環(huán)境試驗

應(yīng)符合GB/T 14710—2009的要求。

應(yīng)逐項審查上述要求和檢驗結(jié)果是否符合規(guī)定。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗代表產(chǎn)品確定原則和實例

注冊檢驗代表產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品功能、結(jié)構(gòu)組成、控制方式及產(chǎn)品其他風(fēng)險等方面。

注冊單元內(nèi)各型號的主要安全指標、性能指標不能被代表型號全部涵蓋時，則應(yīng)選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產(chǎn)品作為代表產(chǎn)品，同時還應(yīng)考慮其他型號中未被代表型號所涵蓋的安全指標及性能指標。

該產(chǎn)品代表型號的選擇應(yīng)著重考慮以下因素：結(jié)構(gòu)組成（如立式和臥式）、特性點溫度、有效容積、制冷原理類型、關(guān)鍵元器件（如壓縮機）等。

此外，產(chǎn)品在實施GB 4793.1—2007檢驗時，應(yīng)按照GB/T 18268.1—2010的要求實施電磁兼容檢驗。醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)對涉及電磁兼容性能的檢驗出具檢驗報告，對于檢驗過程中發(fā)現(xiàn)的重大問題，如基本性能判據(jù)、型號覆蓋等問題，應(yīng)在檢驗報告?zhèn)渥⒅性敿気d明有關(guān)問題并注明自身意見，以供技術(shù)審查部門參考。電磁兼容檢驗引起產(chǎn)品電氣安全發(fā)生變化的應(yīng)重新對電氣安全進行檢驗。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

應(yīng)當明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。

本類產(chǎn)品的關(guān)鍵過程一般包括發(fā)泡、焊接、抽空、灌注、檢漏、產(chǎn)品測試檢驗等。但當上述過程中的一個或多個通過外包的方式來實現(xiàn)時，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對外包過程實施有效控制。

有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當分別明確每個研制、生產(chǎn)場地的生產(chǎn)制造和檢驗等具體情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價細化要求

1.若注冊申報產(chǎn)品符合《免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號，以下簡稱《目錄》）中“醫(yī)用低溫冰箱”的描述，則注冊申請時應(yīng)提交以下臨床評價資料：

（1）提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的比對資料，證明兩者具有等同性。

（2）提交申報產(chǎn)品與國內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械的比對說明，比對內(nèi)容包括基本原理、所用材料、結(jié)構(gòu)組成、性能指標、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

2.超出《目錄》中所述的溫度范圍的產(chǎn)品，可通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）中相關(guān)要求提交臨床評價資料?；虬凑铡夺t(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局和國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）的要求提交臨床試驗資料。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

該產(chǎn)品在上市后使用中出現(xiàn)的可疑不良事件主要有：箱門密封性不好、密封條老化；壓縮機、控溫器故障；制冷劑泄漏等。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書一般包括使用說明書和技術(shù)說明書，兩者可合并。說明書、標簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，并參照GB/T 20154—2014和相應(yīng)國家標準、行業(yè)標準的要求進行編寫。還應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品適用范圍、主要性能指標、軟件發(fā)布版本。

2.關(guān)于制冷原理的說明、銘牌和圖示。

3.關(guān)于產(chǎn)品安裝的說明。

4.對于產(chǎn)品使用方法、產(chǎn)品壽命、維護保養(yǎng)等情況的說明。

5.對于電磁兼容所聲稱的有關(guān)內(nèi)容（預(yù)期場所、類別等）。

6.對于安全性方面的注意事項，包括涉及低溫的潛在風(fēng)險及安全措施。

7.提示不要超出產(chǎn)品適用范圍使用。

8.警示性說明，如：不用于爆炸性環(huán)境，不可用于儲存可燃性物品。

9.關(guān)于提醒使用者對冷凍效果進行驗證的警示說明。

10.提示使用者對冷凍效果進行監(jiān)測。

11.常見故障及排除方法。

12.清潔/消毒方式。

13.制冷劑的種類和用量，若使用碳氫制冷劑，其單系統(tǒng)用量必須符合安全用量標準，具體參見GB 4706.13—2014中22.106的要求。

三、審查關(guān)注點

（一）產(chǎn)品電氣安全、電磁兼容和主要性能指標是否執(zhí)行了國家和行業(yè)的強制性標準，是否引用了適用的推薦性標準。

（二）產(chǎn)品的主要風(fēng)險是否已經(jīng)列舉，并通過風(fēng)險控制措施使產(chǎn)品的風(fēng)險在合理可接受的水平之內(nèi)。

（三）臨床評價資料是否按照法規(guī)要求提供。

（四）說明書是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定。必須告知用戶的信息是否完整。說明書中建議提供突發(fā)事項的應(yīng)急預(yù)案，如長時間斷電等情況。因注冊申請人在對適用范圍內(nèi)所包含物品進行冷凍效果驗證時不可能涵蓋臨床層面所有可能因素，故在說明書中應(yīng)提示使用者在使用前對冷凍效果進行相應(yīng)驗證，并對其冷凍效果進行實時監(jiān)測。

（五）說明書、標簽必須標明制冷劑的種類和用量，若使用碳氫制冷劑，其單系統(tǒng)用量必須符合安全用量標準，具體參見GB 4706.13—2014中22.106的要求。

四、編寫單位

山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心。